17-氨基取代-脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域，公开了一类新型具有抗血小板聚集活性的17‑氨基取代‑脱水穿心莲内酯衍生物。其制备方法要点如下：

17-Amino Substituted-Dehydrated Andrographolide Derivatives and Their Preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
17-氨基取代-脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及药物化学
，具体是一种新型具有抗血小板聚集活性的17-氨基取代-脱水穿心莲内酯衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
天然产物穿心莲内酯，又名穿心莲乙素，二萜内酯类化合物，为穿心莲主要活性成分之一，无臭，味极苦，易溶于丙酮、甲醇、乙醇，几乎不溶于水，在穿心莲叶中含量高达1.84％，来源丰富。穿心莲内酯具有广泛的生物活性，除经典抗炎作用外，还具有增强免疫、抗动脉硬化、抗病毒、抗肿瘤等活性。近五年来，国内外关于穿心莲内酯的研究更加深入、全面，如穿心莲内酯能抑制前体脂肪细胞分化增殖，抗心肌衰弱活性，可减缓肥胖患者的心肌细胞凋亡，亦可通过激活WNT/β连环蛋白发挥促成骨活性。近十年以来，多篇文献报道了清热抗炎机制与抗血栓机制配体M62I的表达密切相关。穿心莲内酯作为经典清热抗炎化学成分，已被报道能使心肌梗死的死亡率下降13％以上，但关于抗血小板聚集活性的报道尚不多。
技术实现思路
针对上述技术问题，本课题组开展了基于脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯结构3，在C-17位引入了活性基团NHR1R2，设计并合成了一系列亲水性较强的新型17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯衍生物，并测定了衍生物的抗血小板聚集活性。本专利技术的目的在于提供高活性、低出血风险性、全新结构的抗聚集衍生物。为达到上述目的，本专利技术以具有抗ADP诱导血小板聚集活性的脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯作为先导化合物，以P2Y12受体为靶标，设计并合成了一类新型的8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯衍生物。采用的技术方案如下：一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物，其结构通式(Ⅲ)如下所示：其中，R1独立的选自氢、烷基中的一种；R2独立的选自哌啶基、吡啶基、苄基、环己烷基或环丙烷基中的一种。对上述的一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物进行优选，具体是指如下结构的化合物：(a)8-羟基-17-苄氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅳ)所示：(b)8-羟基-17-(4-哌啶甲基-氨基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅴ)所示：(c)8-羟基-17-环己氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅵ)所示：(d)8-羟基-17-(N-甲基-1-苄基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅶ)所示：(e)8-羟基-17-(4-哌啶-氨基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅷ)所示：(f)8-羟基-17-环丙氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅸ)所示：本专利技术的另一目的在于提供上述的一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物的制备方法，包括如下步骤：(1)以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(Ⅰ)作为起始原料，在弱碱性条件下，以m-CPBA作为环氧化试剂，制备环氧化中间体化合物(Ⅱ)；(2)将环氧化中间体化合物(Ⅱ)与氨基取代化合物NHR1R2在Lewis酸条件下制备化合物(Ⅲ)；其中，R1独立的选自氢、烷基中的一种；R2独立的选自哌啶基、吡啶基、苄基、环己烷基或环丙烷基中的一种。对上述方案优选，步骤(1)，以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(Ⅰ)作为起始原料，依次加入m-CPBA、弱碱和反应溶剂，在0～80℃温度下磁力搅拌3～6h，TLC监测，待原料反应完全后，浓缩除去反应溶剂，再加入饱和Na2SO3水溶液，继续搅拌25～30min，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，浓缩，得到环氧化中间体化合物(Ⅱ)。对上述方案优选，脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(Ⅰ)、m-CPBA和Base三者间的投料摩尔比为1:(1～5):(1～5)。对上述方案优选，所述弱碱独立的选自NaHCO3、Na2CO3或NaH2PO4中的一种；所述反应溶剂独立的选自二氯甲烷，氯仿，甲苯、四氢呋喃中的一种。对上述方案优选，步骤(2)，以环氧化中间体化合物(Ⅱ)作为起始原料，依次加入氨基取代化合物NHR1R2、Lewis酸和合成溶剂，在0℃温度下回流并且磁力搅拌3h～7d，TLC监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去合成溶剂，再加入饱和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，无水Na2SO4干燥，浓缩，再用乙醇结晶，得到8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物(Ⅲ)。对上述方案优选，环氧化中间体化合物(Ⅱ)、NHR1R2和Lewis酸三者间的投料摩尔比为1:(1～5):(1～5)。对上述方案优选，所述Lewis酸独立的选自氯化铵、氯化锌、氯化镁、氯化锡或高氯酸锂中的一种；所述合成溶剂独立的选自N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环或醇水混合溶剂中的一种，所述醇水混合溶剂由甲醇和水按照体积比7:(1～5)混合而成。本专利技术的另一目的在于保护上述的一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物在抗血小板聚集方面的应用。本专利技术提供的17-氨基取代-脱水穿心莲内酯衍生物，经仪器分析，确证结构无误。制备方法简便易行，成本较低。对该类衍生物进行体外抗血小板聚集测试显示具有一定抗血小板聚集作用，在抗血小板药物创新研发具有很好实用前景。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施例做详细说明。实施例1化合物(Ⅱ)的制备：在反应瓶内，投入20g(0.0376mol)化合物(Ⅰ)、6.485gm-CPBA、11.955gNa2CO3，投料摩尔比1:1:3，再加入60ml二氯甲烷，在室温下，磁力搅拌3h。TLC监测，待原料反应完全后，冷却至室温，浓缩除去溶剂，再加入饱和Na2SO3水溶液，继续搅拌30min，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，浓缩，得淡黄色粗品18.376g，转化率89.2％。化合物(Ⅱ)：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.16-7.03(m,1H),6.95–6.86(m,1H),6.13(s,1H),4.82(d,J＝1.2Hz,2H),4.67-4.57(m,1H),4.39–4.17(m,2H),3.80(s,2H),2.77–2.56(m,7H),2.48(d,J＝2Hz,1H),2.47(d,J＝12Hz,1H),2.34(d,J＝10Hz,1H),2.05-2.03(m,1H),1.83(dd,J1＝1.2Hz,J2＝10Hz,1H),1.67-1.55(m,2H),1.55-1.42(m,2H),1.32(dd,J1＝2Hz,J2＝12Hz,1H),1.22-1.08(m,1H),1.01(s,3H),0.87(s,3H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ＝177.1,173.6,172.6,172.6,171.9,147.1,135.5,129.1,121.4,80.4,69.7,64.9,63.8,61.6,60.8,54.8,41.6,38.6,38.2,3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类8‑羟基‑17‑氨基取代‑脱水穿心莲内酯‑3,19‑二琥珀酸半酯盐衍生物，其特征在于，结构通式(Ⅲ)如下所示：

【技术特征摘要】
1.一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物，其特征在于，结构通式(Ⅲ)如下所示：其中，R1独立的选自氢、烷基中的一种；R2独立的选自哌啶基、吡啶基、苄基、环己烷基或环丙烷基中的一种。2.根据权利要求1所述的一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物，其特征在于，具体是指如下结构的化合物：(a)8-羟基-17-苄氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅳ)所示：(b)8-羟基-17-(4-哌啶甲基-氨基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅴ)所示：(c)8-羟基-17-环己氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅵ)所示：(d)8-羟基-17-(N-甲基-1-苄基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅶ)所示：(e)8-羟基-17-(4-哌啶-氨基)-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅷ)所示：(f)8-羟基-17-环丙氨基-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯，结构式如(Ⅸ)所示：3.根据权利要求1或2所述的一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(Ⅰ)作为起始原料，在弱碱性条件下，以m-CPBA作为环氧化试剂，制备环氧化中间体化合物(Ⅱ)；(2)将环氧化中间体化合物(Ⅱ)与氨基取代化合物NHR1R2在Lewis酸条件下制备化合物(Ⅲ)；其中，R1独立的选自氢、烷基中的一种；R2独立的选自哌啶基、吡啶基、苄基、环己烷基或环丙烷基中的一种。4.根据权利要求3所述的一类8-羟基-17-氨基取代-脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯盐衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)，以脱水穿心莲内酯-3,19-二琥珀酸半酯(Ⅰ)作为起始原料，依次加入m-CPBA、弱碱和反应溶剂，在0～80℃温度下磁力搅拌3～6h，TLC监测，待原料反应完全后，浓缩除去反应溶剂，再加入饱和Na2SO3水溶液，继续搅拌25～30min，用乙酸乙酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：李雪，彭智祥，黄斌，赵诗云，
申请(专利权)人：江西省中医药研究院，
类型：发明
国别省市：江西,36