一类具有抗肿瘤活性的三氮嗪类化合物、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种如通式I所示的氘代三氮嗪类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

A class of triazines with antitumor activity, preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
一类具有抗肿瘤活性的三氮嗪类化合物、制备方法和用途
本专利技术属于药物化学领域，具体地，涉及一类具有抗肿瘤活性的氘代三氮嗪类异柠檬酸脱氢酶抑制剂化合物、制备方法和用途。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(IDH)是参与细胞能量代谢的三羧酸循环中的限速酶，催化异柠檬酸氧化脱羧生成α-酮戊二酸(α-KG)。人体中有3种IDH酶，分别是细胞质中的NADP-IDH1，线粒体中的NADP-IDH2和线粒体中的NAD-IDH3。IDH突变是一些组织癌变的主要原因之一，在多种肿瘤(包括急性骨髓性白血病(AML)、神经胶质瘤、软骨肉瘤和胆管癌)中，均发现了IDH1和IDH2突变。肿瘤细胞中IDH突变(IDH1m和IDH2m)会导致其正常功能缺失，并将α-KG转化为致癌代谢物2-羟基戊二酸(2HG)，2HG在突变的肿瘤细胞中累积，导致DNA或组蛋白过甲基化。IDH抑制剂通过作用于肿瘤细胞中的IDH突变位点，使体内致癌代谢物2HG减少，从而诱导组蛋白去甲基化，达到抑制肿瘤发展的效果。IDH抑制剂根据作用靶点分为IDH1抑制剂、IDH2抑制剂和IDH1/IDH2泛抑制剂三种。急性骨髓性白血病(AML)是一种造血系统的恶性疾病，病情发展迅速，预后较差。在AML中，大约有8％-19％的患者带有IDH2突变，这种突变会抑制正常的细胞发育。神经胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，约占全部颅内肿瘤的40％-50％，研究发现IDH1的基因突变在继发性神经胶质瘤中的突变频率高达75％以上。Agios公司已经率先研发出IDH1抑制剂AGI-5198(临床前)和AG-120，IDH2抑制剂AGI-6780(临床前)和AG-221，以及IDH1/IDH2泛抑制剂AG-881。此外，其他公司和机构也研发出了IDH抑制剂，如BAY-1436032、IDH-305、FT-2102和DS-1001等。目前来看，异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂的临床安全性数据和有效性数据均比较乐观，有望成为抗肿瘤药物的热门靶点。但是，现有IDH抑制剂类化合物如AGI5198、AG120、AG881等尚存在靶点抑制活性不高、或化合物药代性质较差、或容易产生突变耐药等问题。因此，发现和寻找新一代IDH高活性、高成药性的新型化合物成为当前一大热点。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题之一是提供一种新型的氘代三氮嗪类IDH抑制剂，用于制备肿瘤治疗药物。解决上述技术问题的方案如下：一种如通式I所示的氘代三氮嗪类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、氘；一种优选的如通式I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R1、R2独立地优选自氢、氘；另一优选的如通式I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R3、R4、R5独立地优选自氢、氟、氘；另一优选的如通式I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地优选自氢、氘；另一优选的如上所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述的化合物至少含有一个氘原子；一种制备式I化合物的方法，其特征在于，所述方法包括步骤a-c：a)将通式(A)化合物与N-甲酰胺基脲在碱催化下进行反应制备得到通式(B)化合物；和b)将通式(B)化合物在脱水氯代试剂存在的反应条件下进行反应得到通式(C)化合物；和c)将通式化合物(C)与取代的三氟乙胺化合物在碱催化条件下发生反应制备得到通式(I)化合物。各式中，各基团的定义如上所述；优选地，所述步骤a)、b)、c)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。优选地，所述的氯代试剂选自下组：三氯氧磷、五氯化磷、氯化亚砜、三氯化磷、磺酰氯、Vilesmier-Haack试剂、Lucas(卢卡斯)试剂等，或其组合物。本专利技术提供的一类通式(I)优选化合物，包括但不限于以下结构：本专利技术的另一目的是提供一种治疗或预防肿瘤的药物及其组合物。实现上述目的的技术方案如下：一种治疗肿瘤的药物组合物，其由上述通式(I)所示的氘代三氮嗪类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药与药学上可接受的载体组成。本专利技术的另一目的是提供一种上述化合物的用途。实现上述目的的技术方案如下：所述通式(I)所示的氘代三氮嗪类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。所述肿瘤为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、鼻咽癌、胰腺癌、软骨肉瘤等中的任一种。本专利技术涉及具有通式(I)结构特征的氘代三氮嗪类化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死白血病细胞、脑瘤细胞、胆管癌细胞等，是一类全新作用机制的治疗药物。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构新颖的氘代三氮嗪类化合物，并发现其具有较好的突变型IDH酶抑制活性,且所述的化合物在极低浓度(可低至≤100nmol/L)下，即对突变型IDH酶产生特异性抑制作用，抑制活性相当优异，因而可以用于治疗与突变型IDH酶引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。术语除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本专利技术主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如通式I所示的氘代三氮嗪类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

【技术特征摘要】
1.一种如通式I所示的氘代三氮嗪类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，式中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地选自氢、氘。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R1、R2独立地优选自氢、氘。3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R3、R4、R5独立地优选自氢、氟、氘。4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：R6、R7、R8、R9、R10、R11独立地优选自氢、氘。5.如权利要求1、2、3、4所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述的化合物至少含有一个氘...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙为婕，
申请(专利权)人：上海映诺济生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31