一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法技术

本发明专利技术涉及一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，该方法利用3,3‑二卤代‑N‑甲基丙烯酰胺依次和(R)‑3‑Boc‑氨基哌啶、2‑氰基苄胺反应制备(R)‑3‑(3‑Boc氨基)哌啶‑1‑基‑3‑(2‑氰基)苄胺基‑N‑甲基丙烯酰胺，然后和羰基化试剂反应制备阿格列汀，苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀。该方法原料价廉易得，操作简便，废水量少，利于苯甲酸阿格列汀的工业化生产。

A Simple Method for the Preparation of Aggliptin Benzoate

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法
本专利技术涉及一种苯甲酸阿格列汀的简便制备方法，属于医药化学

技术介绍
苯甲酸阿格列汀(Alogliptinbenzoate)，化学名为2-({6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶基-1-(2H)-基}甲基)苯甲腈苯甲酸盐，是由日本武田公司开发的一种二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，于2011年9月上市。它用于治疗Ⅱ型糖尿病，是一种高选择性的DPP-Ⅳ活性抑制剂，能维持胰高血糖素样肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，发挥降糖疗效。苯甲酸阿格列汀的结构式如下：目前，阿格列汀的合成路线主要有以下几种：专利文件CN102134231(WO2005095381)、US20110212982公开了一种苯甲酸阿格列汀的制备方法，以6-氯尿嘧啶为原料，与2-氰基溴苄发生取代反应，再经过甲基化、与(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐发生亲核取代反应得到阿格列汀，然后与苯甲酸成盐得到苯甲酸阿格列汀，合成路线如路线1：该方案总收率不足25％，且工艺中使用了DMF/DMSO混合溶剂，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式Ⅰ的苯甲酸阿格列汀的制备方法，

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ的苯甲酸阿格列汀的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂中，3,3-二卤代-N-甲基丙烯酰胺(Ⅱ)与(R)-3-Boc-氨基哌啶(Ⅲ)进行1,4-加成反应，然后在碱存在下和2-氰基苄胺(Ⅳ)经取代、消除反应制备化合物Ⅴ；式Ⅱ中，X＝Cl、Br；(2)在溶剂中，使化合物Ⅴ和羰基化试剂反应，制备阿格列汀(Ⅵ)，反应途径有以下两种：a.羰基化试剂为三光气时，所述溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二恶烷、2-甲基四氢呋喃、氯仿、乙腈、甲苯之一或其组合，反应温度为10～80℃，羰基化同时脱掉叔丁氧羰基，制得阿格列汀(Ⅵ)；或者，b.羰基化试剂为碳酸二苯酯、碳酸二叔丁酯、二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)、二碳酸二甲酯或二碳酸二乙酯之一或组合时，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯之一或其组合，且需在碱存在下先羰基化形成嘧啶环，反应温度为20～100℃，然后在酸溶液中脱去叔丁氧羰基(Boc)保护基团，制得阿格列汀(Ⅵ)；(3)在溶剂中，阿格列汀(Ⅵ)和苯甲酸成盐制备苯甲酸阿格列汀(Ⅰ)。2.如权利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的反应包括以下条件之一种或多种：i.所述溶剂为乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈之一或其任意比例的混合物；优选的，所述溶剂和3,3-二氯-N-甲基丙烯酰胺(Ⅱ)的质量比为(3～15):1；ii.所述3,3-二卤代-N-甲基丙烯酰胺(Ⅱ)选自3,3-二氯-N-甲基丙烯酰胺3,3-二溴-N-甲基丙烯酰胺，iii.所述碱为无机碱或有机碱，其中，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶之一或组合，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钙之一或组合；iv.所述碱和3,3-二卤代-N-甲基丙烯酰胺(Ⅱ)的摩尔比为(2～5):1；v.所述3,3-二卤代-N-甲基丙烯酰胺(Ⅱ)、(R)-3-Boc-氨基哌啶(Ⅲ)、2-氰基苄胺(Ⅳ)的摩尔比为1:(0.9-1.2):(0.9-1.5)；vi.所述的1...

【专利技术属性】
技术研发人员：范岩森，马尊志，张明峰，鞠立柱，陈军，戚聿新，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37