本发明专利技术公开了一种5,7,4'‑三羟基‑3',5'‑二甲氧基黄酮（Ⅰ）的合成方法，属于化学药物中间体制备方法技术领域，利用1,3,5‑三羟基苯（Ⅱ）和氰乙酸乙酯为原料，经缩合反应得2‑(2‑氯‑1‑亚胺基乙基)苯‑1,3,5‑三酚（Ⅲ），然后（Ⅲ）在稀盐酸中水解得2‑氯‑1‑(2,4,6‑三羟基苯基)乙酮（Ⅳ），然后Ⅳ与3,5‑二甲氧基‑4‑羟基苯甲醛在碱存在下环合制得5,7,4'‑三羟基‑3',5'‑二甲氧基黄酮（Ⅰ）。本发明专利技术采用的原料相对廉价易得，方法操作简便，产品收率较高，具有较高的工业化价值。
A Method for the Synthesis of 5,7,4'-Trihydroxy-3',5'-Dimethoxy Flavonoids
【技术实现步骤摘要】
一种5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮的合成方法
本专利技术属于化学药物中间体制备方法
，具体涉及一种5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮的合成方法。
技术介绍
5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮(Ⅰ)是天然黄酮的一种，广泛分布于禾本科和大戟科植物中，具有抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗炎和免疫调节等作用；也能帮助植物抵御细菌和真菌侵袭，并抑制野草生长，可作为一种除草剂。国内外公开的有关5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮的文献合成路线较多：1)、KuwabaraH等人采用4-乙酰氧基-3,5-二甲氧基苯甲酸与草酰氯经回流反应制成酰氯后，在吡啶和苯中与2,4,6-三羟基苯乙酮反应，然后在DMSO中与氢化钠反应得二酮化合物，最后在冰乙酸和浓硫酸中水解得目标化合物，总收率小于10％。该方法中使用了剧毒溶剂苯及危险化合物氢化钠，不适合工业化生产；2)、NagarathnamD等人采用叔丁基二甲基氯硅烷对3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯的酚羟基进行保护，然后在双(三甲基硅基)-氨基锂存在下，于-78℃与2,4,6-三羟基苯乙酮进行缩合反应，最后在乙酸和硫酸中于在乙酸和硫酸中于100℃水解得5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮，总收率82％。该方法中原料不易的，反应条件苛刻，不适合工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供了一种5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮的合成方法，该以1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)为原料，经缩合反应得2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)，然后(Ⅲ)在稀盐酸中水解得2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)，然后Ⅳ与3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛在碱存在下环合制得5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮(Ⅰ)。本专利技术采用的原料相对廉价易得，方法操作简便，产品收率较高，具有较高的工业化价值。一种5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮的合成方法，包括如下步骤：a、将1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)、氰乙酸乙酯、催化剂和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应；所述的催化剂选自氯化氢、溴化氢、乙酸、三氟乙酸、溴化锌、氯化锌和醋酸锌的一种或者几种混合，其用量为1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)的1～3当量；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，其用量为1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)的质量的3～8倍量；所述的控温的反应温度是60～120℃，反应时间为10～15小时；缩合反应得2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)；b、将上述得到的2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)和稀盐酸加入到反应器中控温搅拌反应，所述的稀盐酸的浓度为1％-20％，其用量为2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)的质量的0.5～3倍量；所述的控温的反应温度是30～80℃，反应时间为6～12小时；水解反应得2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)；c、将上述得到的2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠和乙醇钠的一种或者几种混合，其用量为2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)的2～6当量；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、二乙二醇二甲基醚、二氧六环和甲苯的一种或者几种混合，其用量为2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)的质量的2～5倍量；所述的控温的反应温度是20～70℃，反应时间为2～6小时；环合反应得5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮(Ⅰ)；反应路线如下：所述步骤(a)中，所述的反应温度80～100℃，反应时间为11～14小时。所述步骤(b)中，所述的反应温度是40～60℃，反应时间为8～11小时。所述步骤(c)中，所述的反应温度是30～60℃，反应时间为3～5小时。本专利技术的有益效果是：(1)以1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)、氰乙酸乙酯和3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛为起始原料，原料廉价易得，成本较低，产品市场竞争能力强。(2)合成路线较短且采用都是比较成熟稳定的工艺，反应条件温和、操作便捷、绿色高效、产品收率较高。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术的5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮的合成方法做进一步详细的描述。实施例1：2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入25.2克1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)、22.6克氰乙酸乙酯、13.7克氯化锌和100克二氧六环，搅拌30分钟后，控温60℃，缓慢通入氯化氢气体，反应12小时后，加入石油醚析出固体产品2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)粗品38.6克，收率91.5％。实施例2：2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入25.2克1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)、22.6克氰乙酸乙酯、13.7克氯化锌和100克乙酸乙酯，搅拌30分钟后，控温60℃，缓慢通入氯化氢气体，反应12小时后，加入石油醚析出固体产品2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)粗品39.2克，收率92.9％。实施例3：2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)的制备：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入25.2克1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)、27.1克氰乙酸乙酯、13.7克氯化锌和100克乙酸乙酯，搅拌30分钟后，控温60℃，缓慢通入氯化氢气体，反应12小时后，加入石油醚析出固体产品2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)粗品40.1克，收率95.0％。实施例4：2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)粗品42.2克和200克5％的稀盐酸，控温50℃，搅拌8小时后，加入乙酸乙酯萃取，然后减压浓缩得产品2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)粗品37.8克，收率89.2％。实施例5：2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)粗品42.2克和200克10％的稀盐酸，控温50℃，搅拌8小时后，加入乙酸乙酯萃取，然后减压浓缩得产品2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)粗品40.7克，收率96.0％。实施例6：5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮(Ⅰ)：在500mL密闭的四口反应瓶中，加入上述2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)42.4克、3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛36.4克、甲醇200克和甲醇钠21.6克，搅拌并加热至40℃，反应5小时，将反应液倒入1000ml冰水中，搅拌下用浓盐酸调至约pH＝4，有大量黄色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶得黄色固体粉末5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮60.1克，收率91.1％。实施例7：5,7,4’本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种5,7,4’‑三羟基‑3’,5’‑二甲氧基黄酮的合成方法,其特征在于：包括如下步骤：a、将1,3,5‑三羟基苯(Ⅱ)、氰乙酸乙酯、催化剂和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应；所述的催化剂选自氯化氢、溴化氢、乙酸、三氟乙酸、溴化锌、氯化锌和醋酸锌的一种或者几种混合，其用量为1,3,5‑三羟基苯(Ⅱ)的1～3当量；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，其用量为1,3,5‑三羟基苯(Ⅱ)的质量的3～8倍量；所述的控温的反应温度是60～120℃，反应时间为10～15小时；缩合反应得2‑(2‑氯‑1‑亚胺基乙基)苯‑1,3,5‑三酚(Ⅲ)；b、将上述得到的2‑(2‑氯‑1‑亚胺基乙基)苯‑1,3,5‑三酚(Ⅲ)和稀盐酸加入到反应器中控温搅拌反应，所述的稀盐酸的浓度为1％‑20％，其用量为2‑(2‑氯‑1‑亚胺基乙基)苯‑1,3,5‑三酚(Ⅲ)的质量的0.5～3倍量；所述的控温的反应温度是30～80℃，反应时间为6～12小时；水解反应得2‑氯‑1‑(2,4,6‑三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)；c、将上述得到的2‑氯‑1‑(2,4,6‑三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)、3,5‑二甲氧基‑4‑羟基苯甲醛和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠和乙醇钠的一种或者几种混合，其用量为2‑氯‑1‑(2,4,6‑三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)的2～6当量；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、二乙二醇二甲基醚、二氧六环和甲苯的一种或者几种混合，其用量为2‑氯‑1‑(2,4,6‑三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)的质量的2～5倍量；所述的控温的反应温度是20～70℃，反应时间为2～6小时；环合反应得5,7,4'‑三羟基‑3',5'‑二甲氧基黄酮(Ⅰ)；反应路线如下：...
【技术特征摘要】
1.一种5,7,4’-三羟基-3’,5’-二甲氧基黄酮的合成方法,其特征在于：包括如下步骤：a、将1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)、氰乙酸乙酯、催化剂和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应；所述的催化剂选自氯化氢、溴化氢、乙酸、三氟乙酸、溴化锌、氯化锌和醋酸锌的一种或者几种混合，其用量为1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)的1～3当量；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，其用量为1,3,5-三羟基苯(Ⅱ)的质量的3～8倍量；所述的控温的反应温度是60～120℃，反应时间为10～15小时；缩合反应得2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)；b、将上述得到的2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)和稀盐酸加入到反应器中控温搅拌反应，所述的稀盐酸的浓度为1％-20％，其用量为2-(2-氯-1-亚胺基乙基)苯-1,3,5-三酚(Ⅲ)的质量的0.5～3倍量；所述的控温的反应温度是30～80℃，反应时间为6～12小时；水解反应得2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)；c、将上述得到的2-氯-1-(2,4,6-三羟基苯基)乙酮(Ⅳ)、3,5-二甲氧基-4...
【专利技术属性】
技术研发人员：方标，许萌，柯军梁，
申请(专利权)人：浙江工业大学上虞研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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