一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，该以3‑氟‑4‑硝基苯酚为原料，在碱的作用下与N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺经缩合反应得4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，催化还原得4‑(4‑氨基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶，再与4‑氯‑3‑(三氟甲基)苯基异氰酸酯在四氢呋喃中缩合反应得瑞戈非尼。本发明专利技术采用原料相对廉价易得，反应条件温和、操作简便安全、产品收率较高，产品纯度高，具有较高的工业化价值。

SYNTHESIS OF ANTI-CANCER DRUG REGOFINIL

【技术实现步骤摘要】
一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法
本专利技术属于化学药物中间体制备方法
，具体涉及一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法。
技术介绍
瑞戈非尼(Ⅰ)商品名为Stivarga，由德国拜耳公司开发的一种口服多激酶抑制剂，其通过抑制多种蛋白质激酶，靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生及其他肿瘤驱动基因通路，阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。瑞戈非尼于2012年9月在美国获批上市，临床用于既往已接受当前可用疗法治疗的转移性结直肠癌。2013年2，FDA批准了1的新适应证——用于不能手术切除和对其他药物治疗无响应的胃肠道恶性间质瘤患者的治疗。近年来本品还在其他实体瘤进行了多项临床研究，2017年4月，FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者，成为FDA近10年来批准的首个肝癌新药。瑞戈非尼化学名为4-[4-[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基]氨基]-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，化学结构如式Ⅰ所示。国内外公开的有关抗癌药物瑞戈非尼的文献合成路线较多：1)、程刚等人采用4-氯-3-(三氟甲基)苯胺与氯甲酸苯酯在DMF中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，包括如下步骤：其特征在于：a、将3‑氟‑4‑硝基苯酚、N‑甲基‑4‑氯‑2‑吡啶甲酰胺、溶剂和碱加入到反应器中控温搅拌反应，反应时间3～10小时,反应温度是80～180℃缩合得4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或者几种混合，其用量为3‑氟‑4‑硝基苯酚(Ⅱ)的摩尔当量的1～3倍量；b、将上述得到的4‑(4‑硝基‑3‑氟苯氧基)‑2‑(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)、催...

【技术特征摘要】
1.一种抗癌药物瑞戈非尼的合成方法，包括如下步骤：其特征在于：a、将3-氟-4-硝基苯酚、N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺、溶剂和碱加入到反应器中控温搅拌反应，反应时间3～10小时,反应温度是80～180℃缩合得4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)；所述的溶剂选自甲苯、二甲苯、二乙二醇二甲醚、聚乙二醇、乙酸乙酯和二氧六环的一种或者几种混合，所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或者几种混合，其用量为3-氟-4-硝基苯酚(Ⅱ)的摩尔当量的1～3倍量；b、将上述得到的4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)、催化剂和溶剂加入到反应器中控温搅拌反应，通入氢气，控温反应温度0～60℃，反应时间1～5小时还原得4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅳ)；所述的催化剂为雷尼镍或者钯碳，其用量为4-(4-硝基-3-氟苯氧基)-2-(甲基氨甲酰基)吡啶(Ⅲ)的摩尔当量的0...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冲，方标，许萌，
申请(专利权)人：浙江工业大学上虞研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33