一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为MBL和/或SBL抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐。本发明专利技术式(I)所示化合物对MBL和/或SBL酶具有良好、广谱的抑制活性，可以用于制备MBL和/或SBL酶的抑制剂。并且，本发明专利技术化合物对多种耐药菌具有优异的抗菌活性，能够逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性，且抑菌效果优于阳性对照产品L‑卡托普利、他唑巴坦。本发明专利技术化合物在制备MBL/SBL双重抑制剂及逆转碳青霉烯耐药菌的耐药性的药物上具有非常大的潜力。

A Class of Mercaptoamide Boric Acid Derivatives and Their Applications as MBL and/or SBL Inhibitors

【技术实现步骤摘要】
一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为MBL和/或SBL抑制剂的用途
本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及一种一类巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为金属β-内酰胺酶(MBL)和/或丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)抑制剂的用途。
技术介绍
β-内酰胺抗生素，如青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类等，是目前临床上使用最广泛的抗生素；其中，碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广且杀菌能力最强的β-内酰胺抗生素，为临床上治疗重症及免疫缺陷患者感染的重要药物，被誉为抵抗细菌的“最后一道防线”。然而，目前β-内酰胺抗生素耐药形势十分严峻。2017年2月，世界卫生组织将碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌、绿脓杆菌和肠杆菌科细菌列为了最高危的超级细菌，引起了全球广泛关注和警惕。导致碳青霉烯抗生素耐药的最主要机制是病原菌自身产生丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)或/和金属β-内酰胺酶(MBL)，从而破坏碳青霉烯的β-内酰胺环，使其丧失抗菌活性。导致β-内酰胺抗生素耐药的最主要机制是病原菌自身产生β-内酰胺酶；从催化机制上，β-内酰胺酶可分为两大类，即金属β-内酰胺酶(MBL)和丝氨酸β-内酰胺酶(SBL)。更严重的是，由于这些耐药基因在相同或不同病原菌种之间交换和转移，导致MBL/SBL共表达的碳青霉烯耐药菌近几年不断出现和蔓延，已成为堪比“恐怖主义”的全球威胁。尽管多粘菌素和替加环素对这样的耐药菌可能有效，但前者存在严重肾毒性和神经毒性且二者均已出现耐药，因而急需研发对抗MBL/SBL共表达碳青霉烯耐药菌的新型药物。由于MBL/SBL双重抑制剂可同时阻断MBL和SBL对碳青霉烯抗生素的水解，从而维持碳青霉烯的抗菌能力，而且这样的抑制剂还可减少MBL抑制剂、SBL抑制剂与碳青霉烯抗生素三药联用产生药物相互作用的风险，因此研发MBL/SBL双重抑制剂具有十分重要的理论意义和更加广阔的临床应用前景。目前多个SBL抑制剂如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦和阿维巴坦已被批准用于临床，它们对产SBL青霉素或头孢菌素耐药菌临床疗效较好。近期，美国FDA又批准了硼酸类SBL抑制剂Vaborbactam，它可有效逆转产SBL碳青霉烯耐药菌耐药。然而，上述SBL抑制剂对产MBL碳青霉烯耐药菌无效，因而人们不断开发MBL抑制剂，以期获得对抗产MBL碳青霉烯耐药菌的药物，但迄今尚无进入临床的MBL抑制剂。此外，由于MBL和SBL的结构与催化机制不同，且MBL/SBL共表达碳青霉烯耐药菌近几年才不断出现和蔓延，迄今鲜有作为MBL/SBL双重抑制剂的化合物被报道。因此，目前亟待研发更多高活性且具有成药性的MBL/SBL双重抑制剂，为靶向MBL/SBL、逆转碳青霉烯耐药菌耐药性的创新药物研究提供候选化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种巯基酰胺硼酸类衍生物及其作为金属β-内酰胺酶和/或丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂的用途。本专利技术提供了式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：其中，Y选自H、羧基、BR3R4、羟基、卤素、氰基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb；其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb，或，R3、R4与所连的B一起形成含有1-5个杂原子的环；Rb选自C1-10烷基；R1选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R6取代的C1-10烷基、被0～5个R6取代的C1-10烷氧基、被0～5个R6取代的C2-10烯基、被0～5个R6取代的C2-10炔基、被0～5个R6取代的芳基、被0～5个R6取代的杂芳基、被0～5个R6取代的饱和杂环基、被0～5个R6取代的饱和环烷基、被0～5个R6取代的苯并杂环基、被0～5个R6取代的稠环基、M7R7、其中M4选自M2、M5NHM2、M5COM2、M5NHCOM2、M5CONHM2、M5SO2M2、M5C(O)OM2、M5OC(O)M2、M5OM2，M7、M5、M2各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R7选自稠环基；R6选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯并芳基、苯并杂芳基；R2选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-5亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R5取代的C1-10烷基、被0～5个R5取代的C1-10烷氧基、被0～5个R5取代的C2-10烯基、被0～5个R5取代的C2-10炔基、被0～5个R5取代的芳基、被0～5个R5取代的杂芳基、被0～5个R5取代的饱和杂环基、被0～5个R5取代的饱和环烷基、被0～5个R5取代的苯并杂环基、上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；Z选自SH、甲基、甲氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2。进一步地，所述化合物的结构如式(II-1)所示：其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酸酯，或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酰胺；X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-4-4亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基、杂芳基、饱和杂环基、饱和环烷基、苯并杂环基、上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～3个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；R1选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～3个R6取代的C1-5烷基、被0～3个R6取代的C1-5烷氧基、被0～3个R6取代的C2-5烯基、被0～3个R6取代的C2-5炔基、被0～3个R6取代的芳基、被0～3个R6取代的杂芳基、被0～3个R6取代的饱和杂环基、被0～3个R6取代的饱和环烷基、被0～3个R6取代的苯并杂环基、被0～3个R6取代的萘基、M7R7、其中M4选自M2、M5NHM2、M5COM2、M5NHCOM2、M5CONHM2、M5SO2M2、M5C(O)OM2、M5OC(O)M2、M5OM2，M7、M5、M2各自独立地选自无、或1～3个亚甲基；R7选自苯并杂芳基；R6选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；R2选自H、卤素羟基、羧基、C1-5烷基、C1-5烷氧基。进一步地，所述化合物的结构如式(II-2)所示：其中，X选自无，或被1个Rx取代的C1-2亚烷基，所述Rx选自甲基、其中，M1选自无、或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.式(I)所示的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐：其中，Y选自H、羧基、BR3R4、羟基、卤素、氰基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb；其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-10烷基、C1-10烷氧基、OC(O)Rb，或，R3、R4与所连的B一起形成含有1-5个杂原子的环；Rb选自C1-10烷基；R1选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R6取代的C1-10烷基、被0～5个R6取代的C1-10烷氧基、被0～5个R6取代的C2-10烯基、被0～5个R6取代的C2-10炔基、被0～5个R6取代的芳基、被0～5个R6取代的杂芳基、被0～5个R6取代的饱和杂环基、被0～5个R6取代的饱和环烷基、被0～5个R6取代的苯并杂环基、被0～5个R6取代的稠环基、M7R7、其中M4选自M2、M5NHM2、M5COM2、M5NHCOM2、M5CONHM2、M5SO2M2、M5C(O)OM2、M5OC(O)M2、M5OM2，M7、M5、M2各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R7选自稠环基；R6选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、苯并芳基、苯并杂芳基；R2选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-5亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、被0～5个R5取代的C1-10烷基、被0～5个R5取代的C1-10烷氧基、被0～5个R5取代的C2-10烯基、被0～5个R5取代的C2-10炔基、被0～5个R5取代的芳基、被0～5个R5取代的杂芳基、被0～5个R5取代的饱和杂环基、被0～5个R5取代的饱和环烷基、被0～5个R5取代的苯并杂环基、上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～5个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；Z选自SH、甲基、甲氧基、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2。2.根据权利要求1所述的化合物、或其构象异构体、或其旋光异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物的结构如式(II-1)所示：其中，R3、R4各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基；或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酸酯，或R3、R4与所连的B一起形成含有1-3个杂原子的环状硼酰胺；X选自无，或被0～3个Rx取代的C1-4-4亚烷基，所述Rx选自卤素、氰基、羟基、羧基、-NH2、-NO2、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C2-5烯基、C2-5炔基、芳基、杂芳基、饱和杂环基、饱和环烷基、苯并杂环基、上述M选自M1、M3NHM1、M3COM1、M3NHCOM1、M3CONHM1、M3SO2M1、M3C(O)OM1、M3OC(O)M1、M3OM1，M1、M3各自独立地选自无、或1～3个亚甲基；R5选自H、卤素、氰基、羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李国菠，吴勇，王耀羚，刘莎，于竹君，颜宇航，黄梦怡，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川,51