1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用制造技术

本发明专利技术公开了结构式Ⅰ所示的1,2,4‑三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐，晶体结构、及药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：

1,2,4-triazole thioether derivatives and their crystal structures and Applications

【技术实现步骤摘要】
1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用
本专利技术涉及一类新化合物、其晶体结构与应用，具体是1,2,4-三唑硫醚衍生物、其晶体结构及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
技术介绍
1,2,4-三唑硫醚衍生物是一类具有广泛生物活性的杂环化合物。2013年，Liu等[LettersinDrugDesign&Discovery,2013,10(1):27-34]描述了一系列具有抗HIV病毒活性的1,2,4-三唑硫醚衍生物1(X＝O或S，R1＝3,4-(OCH3)2、H、2-F、4-F、2-Cl或4-Cl，R2＝3-Cl、4-Cl、2-CH3、3-CN、4-NO2、H、2,4-Cl2、2-F或2-CN)的合成，经活性筛选和优化，其中当X＝O、R1＝3,4-(OCH3)2和R2＝3-CN时表现出最佳的抗HIV-1ⅢB活性，其EC50值为17.4μM。2012年，Zhao等[Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2012,22(13):4471-4474]以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料，经六步反应合成了一系列3,4-二取代基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑衍生物2(R1＝H或2,4-(MeO)2，R2＝Me、C6H5CH2、4-FC6H4CH2、2-ClC6H4CH2或EtCO2CH2)，其对多种癌细胞具有抑制活性。2012年，Hunashal等[ArabianJournalofChemistry,2014,7:1070–1078]以二硫代甲肼和苯氧基乙酸为原料，描述了一系列2-[4-(取代苄基氨基)-5-(取代苯氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基]乙酸衍生物3(R＝H或2,4-Cl2，R1＝4-NO2、4-OCH3、2-OH、2,4-Cl2、4-Cl或4-CH3)的合成，化合物3表现出较好的抗炎活性。2014年，张强远[CN104086493A,2014-10-08]发现了一类新型的蛋白酶激酶受体1(PAR-1)拮抗剂4(R1＝H、F、Cl或Br，R2＝C1～C5的烷基或C3～C5的环烷基)；化合物4普遍表现出较高的抗血小板凝聚作用，对血栓性疾病具有一定的治疗作用。2008年，杨锐生等[应用化学，2008，25(7)：783-786]报道了3-甲硫基4-氨基-5-(吡啶-3-基)-1，2，4-三唑席夫碱5(R＝H、4-OCH3、2-OCH3、2-OH、3-OCH3-4-OH、3,4-(OCH3)2或3,4-(OCH2O))的合成，其对人肝癌细胞株SMMC-7721和Bel-7402有抑制作用。2014年，汤君等[化学试剂，2014，36(7)：589–593]描述了一系列新型三唑席夫碱类化合物6(R1＝C4H7或C5H9，R2＝C6H5、4-ClC6H4、3,4-Cl2C6H3、2-BrC6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、2-OHC6H4或呋喃)的合成，发现该系列化合物具有良好的除草活性。2013年，杨小洪等[化学试剂，2013，35(7)：662-664]报道了一系列氨基均三唑巯乙酸甲酯席夫碱7(R＝CH3或C6H5，Ar＝C6H5、4-CH3OC6H4、4-ClC6H4)的合成与抗菌活性，其对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌有较强的抑制作用。2014年，杨海葵等[高等学校化学学报，2013，35(3)：555-563]描述了含有1，2，4-三唑结构单元的亚胺及酰亚胺类化合物8(R1＝H或3，4，5-(MeO)3，R2＝C6H5、3，4，5-(MeO)3C6H2或4-FC6H4，R3＝Me、C6H5CH2、CH2C＝CH2、4-FC6H4CH2、CH≡CCH2、2-ClC6H4CH2或4-ClC6H4COCH2)的合成，大部分的化合物都表现出较强的杀菌活性。2010年，李清含等[有机化学，2010，30(10)：1555-1558]描述了3-甲基-4-氨基-5-[二-(4-氟苯基)]甲硫基-1,2,4-三氮唑席夫碱9(R＝H、2-NO2、4-NO2、3-NO2、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2、4-F、4-CH3O或4-(CH3)2N)的合成，其对白色念珠菌、克柔念珠菌有一定的抑制效果。2005年，俞世冲等[化学试剂，2005(9)：522-524]描述了一系列3-甲基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑衍生物10(R＝H、2-F、4-F、2-Cl、4-Cl、2,4-Cl2、4-Br、2-CH3、4-t-Bu或4-NO2)的合成与抗真菌活性。2013年～2014年，杨清翠等[化学通报，2013，76(8)：758-761；应用化学，2014(7)：788-792]描述了3-甲基-4-氨基-5-乙氧羰基甲硫基三唑席夫碱11(R＝4-NO2、3-NO2、2,4-(NO2)2、4-OH、4-OH-3-OCH3、2-OH-3-OCH3、4-F、3-F、2-F、4-Cl、4-Br、3-Br、3-NO2、4-OH、2-OH)的合成，并对多种病原菌进行活性测试，结果表明含吸电子取代基的席夫碱杀菌效果比给电子取代基的好。2013年，刘军虎等[有机化学，2013，33(2)：370-374]报道了1,2,4-三唑席夫碱的新型喹唑啉类化合物12(Ar＝3-NO2C6H4、C6H5、2-ClC6H4、4-(CH3)2NC6H4、4-CH3OC6H4、4-CH3C6H4、2-CH3OC6H4、2-FC6H4、4-FC6H4、4-CF3C6H4、4-ClC6H4、4-NO2C6H4、3-FC6H4或3,4,5-(CH3O)3C6H2)的合成，发现部分化合物具有较好的抗菌活性。2016年，谢文林[中国专利技术专利CN105669659A]描述了5-取代-3-[5-羟基-4-吡喃酮-2-基-甲硫基]-4-取代苯亚甲氨基-1，2，4-三唑类化合物13(R1＝H、CH3、CH2CH3、C6H5、2-CH3C6H4、3-CH3C6H4、4-CH3C6H4、4-CH3OC6H4、2-ClC6C4或4-ClC6C4，R2＝2-OH、3-OH、4-OH、2,3-(OH)2、2,4-(OH)2、3,4-(OH)2)的合成，发现其对酪氨酸酶有较强的抑制作用，能减少黑色素的生成。2009年，胡国强等[中国药学杂志，2009，44(19)：1511-1514]描述了一系列含多(硫/氧)醚侧链吡啶均三唑席夫碱化合物14(R＝H、4-OCH3、2-OH、4-CH3、4-F、4-Cl、3-OH-4-OCH3、3,4-OCH2O、3,4-(COH3)2或3，4，5-(OCH3)3)的合成，并对黑色素瘤进行评价，发现该类化合物具有良好的抗癌活性。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一类1,2,4-三唑硫醚衍生物、其制备方法、晶体结构、药物组合物和用途。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R选自：4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基或羧甲基；Y选自：甲基或乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类如结构式Ⅰ所示1,2,4‑三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
1.一类如结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐：其中，R选自：4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基或羧甲基；Y选自：甲基或乙基；Z选自：H、氟、氯、溴、碘、氨基或羟基；式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物不选自(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-甲硫醚。2.权利要求1所述的1,2,4-三唑硫醚衍生物，其特征在于，1,2,4-三唑硫醚衍生物选自：(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-乙硫醚、(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-丙硫醚或(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-3-乙基-4H-1,2,4-三唑-5-(3-戊基)硫醚。3.权利要求1所述的1,2,4-三唑硫醚衍生物的制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：式中，R，R1，Z和Y如权利要求1所述，X选自：氯、溴或碘。4.结构式Ⅰ所示1,2,4-三唑硫醚衍生物及其药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：其中，R选自：氢、2-OH、3-OH、4-OH、2,4-(OH)2、2,3,4-(OH)3、2-COOH、4-COOH、2-OH-3-OCH3、3-OH-4-OCH3、4-OH-3-OCH3或4-OH-3-OC2H5；R1选自：C1～C2烷基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基、苄基、4-硝基苄基、4-氰基苄基或羧甲基；Y选自：H、C1～C2烷基、C3～C...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶姣，贺超凡，刘玲，胡艾希，陈云，
申请(专利权)人：湖南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43