一种缓释抑菌剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种缓释抑菌剂的制备方法，首先β‑环糊精与顺丁烯二酸酐通过酯化反应得到顺丁烯二酸酐酯化β‑环糊精衍生物。该衍生物与二乙醇胺发生酰胺化反应得到功能化β‑环糊精衍生物。以偶氮二异丁腈作为引发剂，四氢呋喃作为溶剂，功能化β‑环糊精衍生物与苯乙烯、甲基丙烯酸丁酯等单体发生自由基聚合合成两亲性β‑环糊精聚合物。β‑环糊精聚合物与阿司匹林进行逐步滴加法制备β‑环糊精聚合物/阿司匹林包合物，β‑环糊精聚合物使得包合物具有较好的缓释性能。本发明专利技术成功制备出一种缓释抑菌剂，且该缓释抑菌剂具有较好的缓释性能和抗黏附性能。

Preparation of a Sustained Release Antimicrobial Agent

【技术实现步骤摘要】
一种缓释抑菌剂的制备方法
本专利技术属于高分子功能材料领域，具体涉及一种缓释抑菌剂的制备方法。
技术介绍
环糊精(Cyclodextrin，CD)是由环糊精葡萄糖残基转移酶作用于淀粉、糖原、麦芽寡聚糖等葡萄糖聚合物而形成的，最常见主要有环糊精α、β、γ三种。在三种环糊精中，β-环糊精(β-Cyclodex,简称β-CD)为水溶性非还原性的白色结晶或无定型粉末，主体构型像个中间有空洞，两端不封闭的锥状圆筒。在空洞结构中，内腔呈现疏水性，可以包含许多客体分子，在医药上的应用就充分体现出其出色的“包埋”作用。β-CD主要具有以下优点：(1)增加药物的稳定性，形成包合物之后，目标药物避免直接与外界光照、温度等因素直接接触，也减少了发生氧化和水解的可能性；(2)降低药物的毒副作用，例如大剂量服用阿司匹林可有抗炎的作用，但是对胃肠刺激较大，如果制备成β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物，可减少其对胃肠的不良刺激，同时达到所需的临床目的；(3)增加药物的溶解度，利用相溶解度法可以评价包合物溶解性能；(4)使药物具有缓释作用，缓释技术是指通过采取某些措施以降低特定体系内某种活性成分的释放速率，从而保证在特定的时间内体系中的活性成分可维持有效浓度。缓释体系的活性成分可在较长时间内保持在有效的浓度范围内，延长了药剂的作用时间，提高了药效。阿司匹林(Acetylsalicylicacid，ASA)呈现为一种白色结晶状态。它具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿、促进尿酸排泄和抗血小板凝集等作用，广泛应用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等，小剂量时具有抗血小板聚集作用，但是常见的不良反应有胃肠道反应、凝血障碍、过敏反应、水杨酸反应等。其水溶性差，易水解，因此影响其制剂的质量。为提高阿司匹林的溶解性和稳定性，可采用环糊精出色的“包埋”作用，来达到其目的。目前已经有不少专著和长篇综述描述环糊精的结构、性质和应用，及其包合物形成的条件、常用制备方法、影响制备工艺的因素、包合物的验证与含量测定技术研究和应用。
技术实现思路
本专利技术提供了一种缓释抑菌剂的制备方法，具体操作为：(1)酯化反应：将β-环糊精与顺丁烯二酸酐以摩尔比为1:20进行充分研磨，混合均匀，在80℃的油浴锅中进行反应。置于锥形瓶中后需用保鲜膜和锡箔纸封口，反应初期用玻璃棒进行搅拌，直至体系变得粘稠。8小时后将产物进行提纯，分别用丙酮、无水乙醇进行洗涤研磨三次，干燥；(2)酰胺反应：将步骤(1)中得到的顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物与二乙醇胺以摩尔比为1:99溶解于四氢呋喃溶剂中，在60℃、300r/min油浴锅中反应5小时且需冷凝回流。产物需通过丙酮沉淀，分离，干燥；(3)环糊精聚合物制备：将步骤(2)得到的酰胺化β-环糊精衍生物与苯乙烯以摩尔比为1:99溶解于四氢呋喃溶剂中，同时加入引发剂偶氮二异丁腈，软化剂甲基丙烯酸丁酯(软化剂的作用是降低β-环糊精聚合物的刚性，用量占苯乙烯量的15％)。通氮气除氧，在65℃-80℃油浴锅，电子搅拌器转动条件下反应8小时且需冷凝回流。产物用无水甲醇沉淀，分离，干燥；(4)包合物制备：将步骤(3)得到的β-环糊精聚合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，阿司匹林溶解于水中。通过分液漏斗使得β-环糊精聚合物溶液逐渐滴加至阿司匹林水溶液中，60℃环境下包合6小时。产物需趁热过滤，抽滤，干燥。β-环糊精聚合物与阿司匹林的摩尔比为1:99。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术利用酯化反应制备出顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物，该方法制备得到功能化的β-环糊精衍生物。没有破坏β-环糊精本身的空腔结构的同时，在β-环糊精结构中引入了羧基官能团，能够进行更多的表面改性。(2)本专利技术通过酰胺反应得到酰胺化β-环糊精衍生物，让体系在不破坏本体结构的条件下变得更加稳定，同时因为β-环糊精聚合物结构中的酰胺基团，酰胺基极性较大，熔沸点均分子量相近的羧酸高，稳定性增加。同时引入羟基基团，使得体系的极性增加。改善β-环糊精聚合物本身的疏水性能，对包合物的抗细菌黏附性能会提高，当包合物的亲水性能增加时，材料的表面自由能增加，材料表面与细菌之间的粘附力减小，黏附自由能增大，细菌黏附量减小，且大量的羟基可以通过不同的方法使得体系能够进行表面修饰。(3)本专利技术合成出两亲性的β-环糊精聚合物，小分子变为大分子，不仅改善了β-环糊精本身的亲水性能，还使得体系具有一定的刚性。(4)β-环糊精聚合物与阿司匹林发生包合作用，是因为环糊精优秀的包埋作用。由于四氢呋喃的极性小于β-环糊精的内腔极性，可以使阿司匹林利用非共价键的弱相互作用的驱动包合至β-环糊精的空腔中。包合方法大致相同，但是特色在于不仅通过环糊精空腔进行包结，还由于β-环糊精聚合物结构中具有二乙醇胺引入的醇羟基，可以在环糊精空腔包合量达到最高以后增加一定的包合量，使得缓释性能增加。本专利技术采用逐步滴加法制备出β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物，成功将阿司匹林包结于空腔结构中。阿司匹林的耐亲水性能增加，弥补了阿司匹林本身易水解的缺陷，提升了它的稳定性。同时β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物也具有较好的疏水性能、缓释性能和抗黏附性能。附图说明图1为实施例1步骤(1)中β-环糊精的红外光谱图；图2为实施例1步骤(1)中制备的顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物的红外光谱图；图3为实施例1步骤(2)中制备的酰胺化β-环糊精衍生物的红外光谱图；图4为实施例1步骤(3)中制备的β-环糊精聚合物的红外光谱图；图5为实施例1步骤(4)中制备的β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物的红外光谱图；图6为实施例1制备的β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物缓释实验的释放曲线；图7为实施例2制备的β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物缓释实验的释放曲线；图8为实施例1制备的β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物抑菌实验中细菌黏附柱状图(a：纯样PS；b：0.5g包合物；c：1.0g包合物；d：1.5g包合物)；图9为阿司匹林标准曲线；图10为对比例1制备的β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物缓释实验的释放曲线；图11为对比例1制备的β-环糊精聚合物/阿司匹林包合物抑菌实验中细菌黏附柱状图(a：纯样PS；b：0.5g包合物；c：1.0g包合物；d：1.5g包合物)。具体实施方式本专利技术下面结合实施例作进一步详述：实施例1：(1)通过酯化反应制备顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物称取5gβ-环糊精和8.8g顺丁烯二酸酐，在研钵中进行充分研磨，直至体系混合均匀。用药匙将混合研磨好的粉末转移至锥形瓶中，在80℃的油浴锅中加热保温8h。加热前期需搅拌，使粉末充分接触反应，反应体系开始变粘稠时要继续搅拌，直至体系搅拌不动。密封锥形瓶。反应8h后取出锥形瓶中的固体，研磨成粉末状。随后用丙酮和无水乙醇依次充分洗涤抽滤，分别洗涤3次，抽滤，干燥，得到顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物。图2顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物红外谱图曲线中可以看出，在1728cm-1处出现了不饱和羧酸酯对称伸缩振动引起的红外特征振动吸收峰。而它与图1β-环糊精在580cm-1处的环振动和940cm-1处的含α-1，4糖苷键的骨架振动基本一致。这个数据表明采用酯化反应，体系引入具有羧基的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓释抑菌剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤如下：(1)酯化反应：将β‑环糊精与顺丁烯二酸酐进行充分研磨，直至体系混合均匀，得顺丁烯二酸酐酯化β‑环糊精衍生物；(2)酰胺反应：取步骤(1)产物与二乙醇胺在四氢呋喃溶剂中发生反应，得酰胺化β‑环糊精衍生物；(3)环糊精聚合物制备：将步骤(2)产物、苯乙烯、甲基丙烯酸丁酯、偶氮二异丁腈在四氢呋喃溶剂中进行自由基聚合反应；(4)包合物制备：按照一定配比将步骤(3)环糊精聚合物与阿司匹林进行包合，得缓释抑菌剂。

【技术特征摘要】
1.一种缓释抑菌剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法步骤如下：(1)酯化反应：将β-环糊精与顺丁烯二酸酐进行充分研磨，直至体系混合均匀，得顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物；(2)酰胺反应：取步骤(1)产物与二乙醇胺在四氢呋喃溶剂中发生反应，得酰胺化β-环糊精衍生物；(3)环糊精聚合物制备：将步骤(2)产物、苯乙烯、甲基丙烯酸丁酯、偶氮二异丁腈在四氢呋喃溶剂中进行自由基聚合反应；(4)包合物制备：按照一定配比将步骤(3)环糊精聚合物与阿司匹林进行包合，得缓释抑菌剂。2.根据权利要求1所述的缓释抑菌剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)所述酯化反应的具体制备步骤为：将研磨、混合均匀的β-环糊精、顺丁烯二酸酐粉末置于锥形瓶中，在80℃下反应8小时，在反应初期用玻璃棒不停地搅拌，直至体系变得粘稠，得产物后进行提纯。3.根据权利要求1所述的缓释抑菌剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述酰胺化反应的具体制备步骤为：将步骤(1)得到的顺丁烯二酸酐酯化β-环糊精衍生物与二乙醇胺、四氢呋喃混合充分，在60℃、300r/min条件下反应5小时，得产物后进行提纯。4.根据权利要求1所述的缓释抑菌剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)所述自由基聚合的具体制备步骤为：将步骤(2)得到的酰胺化β-环糊精衍生物与苯乙烯、甲基丙烯酸丁酯、偶氮二异丁腈、四氢呋喃混合均匀...

【专利技术属性】
技术研发人员：张洪文，郭秋月，刘俊，李欣，姜彦，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32