铋(III)化合物及其方法技术

本公开内容涉及一种药物组合物，其包含:(a)β‑内酰胺抗生素和(b)金属‑β‑内酰胺酶(MBL)抑制剂。所述抑制剂涉及Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐。本专利也提供了制备Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐的方法。还提供了一种使用金属替换机制治疗产生MBL的细菌感染的方法。

Bismuth (III) Compounds and Their Methods

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】铋(III)化合物及其方法1.介绍本文中公开了一种药物组合物，其包含：(a)β-内酰胺抗生素和(b)金属-β-内酰胺酶(MBL)抑制剂。在一个实施方案中，所述抑制剂涉及Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，所述药物组合物包含有效量的：(a)β-内酰胺抗生素；和(b)Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐。还提供了一种用于预防或治疗产生MBL的细菌感染的方法。本公开内容也提供了制备包含β-内酰胺抗生素和MBL抑制剂的组合物的方法。本公开内容也涉及Bi(III)化合物对MBL活性的调节。所述MBL抑制剂使用金属替换机制来抑制MBL。在某些实施方案中，公开的组合物包含这样的化合物：其为用于治疗表面的(topical)、局部的和/或全身的细菌感染的广谱抗细菌剂。在某些实施方案中，将公开的化合物用于治疗由产生MBL的细菌病原体造成的感染。本文提供了医疗装置，其包含含有本文中公开的化合物的涂层。本文提供了制备医疗装置的方法，所述医疗装置包含含有本文中公开的化合物的涂层。本文提供了制备抗-生物膜表面的方法。2.背景β-内酰胺抗生素是在细菌感染的治疗中最广泛地使用的抗细菌药(antibacterialdrugs)。作为凶猛的抵抗，细菌产生被称作β-内酰胺酶的酶，其分解β-内酰胺，从而导致对这类抗生素的广谱耐药性。β-内酰胺酶的出现和传播构成对全球公共卫生的巨大威胁1-3。基于独特的酶机制，可以将β-内酰胺酶在功能上分为两大类，即丝氨酸-β-内酰胺酶(SBL)和金属-β-内酰胺酶(MBL)，其中前者采用丝氨酸作为亲核体，后者使用锌离子分解β-内酰胺环4。MBL被视作更有害的β-内酰胺酶，其由于它们的独特的酶机制而赋予对β-内酰胺抗生素的广谱耐药性5-7。这主要由于以下：(1)MBL的耐药性决定簇经常在活动基因元件上编码，且可以容易地通过水平基因转移在多个细菌物种内部/之间传播。主要的MBL生产者(肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，包括埃希氏菌属种(Escherichiaspp.)、克雷伯氏菌属种(Klebsiellaspp.)、假单胞菌属种(Pseudomonasspp.)、不动杆菌属种(Acinetobacterspp.)和肠球菌属种(Enterococcus.spp.))可以容易地在社区和甚至健康护理背景中发现，并通过手运输、食品和水在人们之间传播8-11。(2)MBL具有强烈的β-内酰胺酶活性且能够水解或灭活最常用的β-内酰胺抗生素，诸如头孢菌素类和碳青霉烯类(carbapenems)。此外，大多数产生MBL的肠道细菌菌株能够共表达其它类型的耐药性基因，包括编码其它β-内酰胺酶(AmpC、ESBL、OXA-48和KPC)和其它抗生素的耐药性决定簇的那些，所述其它抗生素包括荧光喹诺酮类(qnrA6和qnrB1)、氨基糖苷类(armA、rmtA和rmtC)、大环内酯类(acrolides)(ereC)、利福平(arr-2)和磺酰胺(sul-2)4,12,13。MBL的最新实例是新德里金属-β内酰胺酶-1(“NDM-1”)。在2009年，首次报道一位瑞典患者在从印度返回后被产生NDM-1的肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)感染，所述肺炎克雷伯氏菌具有对多种抗生素(包括所有的碳青霉烯类)的耐药性9。此后，NDM-1已经传播至所有有人居住的洲，其中印度次大陆和中国作为两个最大的蓄池出现，因此NDM-s经常在大量媒体中被视作臭名昭著的“超级细菌”14-23。但是，没有出现针对由NDM-1造成的感染的有效治疗。迄今为止缺少临床上可利用的特异性地靶向MBL的抑制剂。由于以下两个方面，认为MBL比SBL更有威胁性：(1)MBL的活性部位的体系结构在微生物体之间极大地变化。因而，它仍然是设计针对不同细菌中的所有MBL的抑制剂的巨大挑战。(2)不像SBL，MBL不具有或具有极少的稳定的反应中间体，这极大地增加了复制SBL抑制剂(诸如克拉维酸)的抑制模式的困难7,12。迄今，为了MBL抑制剂的开发已经做出大量努力。一种代表性的MBL抑制剂是2014年在Nature中报道的曲霉明A(AMA)，其对多种革兰氏阴性细菌中的MBL(主要对于NDM-1和VIM-2)是有效的，且对肺炎克雷伯氏菌(NDM+)发挥良好的体内效力28。另一个实例是绕丹宁-衍生的含硫烯醇化物(thioenolate)，其表现出对MBL的有效广谱活性。通过晶体学发现所述含硫烯醇化物经由二锌螯合作用结合VIM-229。此后，相当多的MBL抑制剂开始出现并在该领域中做出进步，但是尚未证实它们的体内效力。以上实例反映了处理MBL的常规方式，即设计能够与在活性部位中的Zn(II)配位或螯合的抑制剂，诸如羧酸和含有巯基的化合物。但是这样的策略经常遭受相对差的选择性和低效力，且不可能开发出广谱的MBL抑制剂，更不要提微生物产生对那些有机抑制剂的耐药性的隐藏忧虑。此外，尽管一些FDA批准的药物(诸如DL-卡托普利、谷胱甘肽和2,3-二巯丙醇30)已经用在研究中，但是尚未批准临床上可利用的MBL抑制剂。因此，似乎缺乏有关的MBL抑制剂的开发。3.
技术实现思路
本文提供了一种组合物，其包含:(a)β-内酰胺抗生素；和(b)金属-β-内酰胺酶(MBL)抑制剂。所述抑制剂涉及Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐，它们通过前所未有的金属替代机制调节MBL的活性。另外，MBL抑制剂是用于治疗由产生MBL的细菌病原体造成的感染的有效β-内酰胺抗生素配偶体。在某些实施方案中，用公开的组合物治疗的感染是由对β-内酰胺抗生素具有耐药性的细菌造成。在某些实施方案中，所述β-内酰胺抗生素具有以下核心结构:β-内酰胺核心结构.(A)青霉烷.(B)碳青霉烷.(C)氧青霉烷.(D)青霉烯.(E)碳青霉烯.(F)单酰胺菌素.(G)头孢烯.(H)碳头孢烯.(I)氧头孢烯在某些实施方案中，所述β-内酰胺族抗生素是青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。在某些实施方案中，所述细菌是革兰氏阴性的。在某些实施方案中，所述细菌产生金属-β-内酰胺酶(“MBL”)。在某些实施方案中，所述MBL是亚胺培南酶(imipenemase)(“IMP”)、Verona整联蛋白编码的金属-β-内酰胺酶(“VIM”)和新德里金属-β-内酰胺酶(“NDM”)。本文提供了通过将Bi(III)药物重新定位或将Bi(III)与含有N、O或S的配体配位而制备Bi(III)化合物的方法。Bi(III)化合物的配体的例子包括、但不限于：本文提供了包含Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在某些实施方案中，所述Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐是Bi(III)复合物(complex)。在某些实施方案中，所述Bi(III)复合物包括在表1中列出的复合物。还提供了使用Bi(III)化合物调节MBL活性的方法。本文提供了治疗细菌感染的方法。本文提供了一种药物组合物，其包含：(a)β-内酰胺抗生素；和(b)Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐，作为用于治疗产生MBL的细菌感染的药物。在某些实施方案中，所述Bi(III)化合物是碱式水杨酸酸铋(“BSS”)、碱式没食子酸铋(“BSG”)、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者中由产生MBL的细菌引起的细菌感染的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的组合物，其中所述组合物包含:(a)β‑内酰胺抗生素；和(b)金属‑β‑内酰胺酶(MBL)抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.28 US 15/278,9161.一种治疗受试者中由产生MBL的细菌引起的细菌感染的方法，所述方法包括给所述受试者施用有效量的组合物，其中所述组合物包含:(a)β-内酰胺抗生素；和(b)金属-β-内酰胺酶(MBL)抑制剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素是碳青霉烯。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碳青霉烯是美罗培南、亚胺培南、厄他培南、多立培南、比阿培南、法罗培南、帕尼培南、雷珠培南、替比培南、托莫培南或它们的组合。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属-β-内酰胺酶抑制剂是Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述Bi(III)化合物是来自复合物1至复合物21的复合物或它们的组合。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐是具有与含有N、O、S的配体配位的Bi(III)的稳定Bi(III)复合物，所述配体是氨基酸、肽、蛋白、无机盐或它们的组合。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐是Bi(III)盐或Bi(III)复合物，且其中所述Bi(III)复合物是单体、二聚体或聚合物。8.根据权利要求4所述的方法，其中所述Bi(III)化合物或其药学上可接受的盐具有约3至约10的pH值。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述MBL是新德里金属-β-内酰胺酶(NDM)、蜡状芽孢杆菌金属-β-内酰胺酶(BCII)、脆弱拟杆菌金属-β-内酰胺酶(CcrA)、亚胺培南酶(IMP)、维罗纳亚胺培南酶(VIM)、荷兰亚胺培南酶(DIM)、德国亚胺培南酶(GIM)、澳大利亚亚胺培南酶(AIM)、圣保罗金属-β-内酰胺酶(SPM)或它们的组合。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述产生MBL的细菌病原体是埃希氏菌属种(Escherichiaspp.)，大肠杆菌(E.coli)、阿尔伯蒂埃希氏杆菌(E.albertii)、蟑螂埃希氏菌(E.blattae)、弗洛森埃希氏菌(E.fergusonii)、赫氏埃希氏菌(E.hermannii)、塞内加尔埃希氏菌(E.senegalensis)、塞内加尔埃希氏菌(E.senegalensis)、伤口埃希氏菌(E.vulneris)，克雷伯氏菌属种(Klebsiellaspp.)，肺炎克雷伯氏菌(K.pneumonia)、产气克雷伯氏菌(Klebsiellaaerogenes)、肉芽肿克雷伯氏菌(K.granulomatis)、K.milletis、产酸克雷伯氏菌(K.oxytoca)、植生克雷伯氏菌(K.cf.planticola)B43、塞内加尔克雷伯氏菌(K.senegalensis)、新加坡克雷伯氏菌(K.singaporensis)、变栖克雷伯氏菌(K.variicola)，柠檬酸杆菌属种(Citrobacterspp.)，弗氏柠檬酸杆菌(C.freundii)、无丙二酸柠檬酸杆菌(C.amalonaticus)和差别柠檬酸杆菌(C.koseri)，不动杆菌属种(Acinetobacterspp.)，鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、Acinetobacterbaylyi、Acinetobacterbouvetii、乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)，假单胞菌属种(Pseudomonasspp.)，铜绿假单孢菌(P.aeruginosa)、产碱假单胞菌(P.alcaligenes)、病鳝假单胞菌(P.anguilliseptica)、香茅醇假单胞菌(P.citronellolis)、变绿假单胞菌(P.flavescens)、晋州假单胞菌(P.jinjuensis)、门多萨假单胞菌(P.mendocina)、硝基还原假单胞菌(P.nitroreducens)、食油假单胞菌(P.oleovorans)、类产碱假单胞菌(P.pseudoalcaligenes)、食树脂假单胞菌(P.resinovorans)、稻草假单胞菌(P.straminae)或它们的组合。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素和MBL抑制剂具有按重量(w/w)计在1:16至16:1范围内的摩尔比。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素和MBL抑制剂存在于混合物中或单独组分中。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述MBL抑制剂通过MBL的金属替代来抑制MBL。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述金属是Zn(II)。15.根据权利要求13所述的方法，其中所述金属替代是通过一个Bi(III)离子对两个金属辅因子的置换。16.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者被已经产生碳青霉烯耐药性的细菌感染。17....

【专利技术属性】
技术研发人员：孙红哲，高一村，王润铭，黎梓培，张宏民，李洪艳，
申请(专利权)人：香港大学，
类型：发明
国别省市：中国香港,81