淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了淫羊藿苷(分子式为C33H40O15的化合物)在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育治疗药物中的用途，属于药物新用途技术领域；所述的低双氢睾酮附睾不育得自啮齿目动物、灵长目动物、兔型目动物、食肉目动物、奇蹄目动物或偶蹄目动物。所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、和猪。所述的治疗包括提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育动物的精子活力和生育力。所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和余量的药学上可接受的载体。所述的药物包括口服制剂、透皮制剂、注射剂、栓剂、微球缓释制剂或皮下埋植剂。本发明专利技术具有安全、有效、顺应性好的特点。

Application of icariin in the preparation of drugs for the treatment of dutasteride-induced low-dihydrotestosterone epididymal infertility

【技术实现步骤摘要】
淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的应用
本专利技术属于医药
，涉及淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的应用。
技术介绍
近年来，男性不育症及其治疗越来越受到人们的关注。由于环境污染、长期微量元素缺乏、不良生活习惯、长期精神高度紧张、过度吸烟、饮酒、滥用激素类药物、性传播疾病等因素的影响，现代人类尤其是男性的生殖能力呈明显下降趋势。据统计，已婚夫妇中10％～20％无法生育，其中由于男方引起的不育约占40％～70％，且有逐年增长的趋势，男性生殖健康已成为影响人类繁衍生息的重大问题，开展男性不育病因研究和治疗非常有必要。男性不育症以少、弱精子症较为常见，目前西医临床对于男性不育症患者主要选择睾酮、克罗米芬、绒毛膜促性腺激素等药物来进行治疗，但总体疗效有其局限性。传统中医药学注重整体观念与辨证论治，在男性不育症治疗方面有一定的优势和特色，其中补肾生精类中药可以通过改善下丘脑-垂体-睾丸性腺轴的功能，促进下丘脑促性腺激素的分泌和释放，以提高垂体黄体生成素、促卵泡刺生长激素的合成、分泌、释放，进而促进睾丸合成雄激素，最后促进睾丸精子生成和附睾精子成熟，最后达到改善治疗男性不育的效果。已有系统性Meta分析研究表明，补肾中药在提高少弱精子症的总有效率和改善精子密度、活力和活率方面优于西药组，并且不良反应少，临床安全可靠。随着近年来药理活性强的中药提取物不断出现，为男性不育治疗带来新机遇，值得我们进一步挖掘和探索。因此本领域迫切需要提供一种安全、有效、顺应性好的治疗男性低雄激素不育的方法。临床男性不育之所以没有得到有效治疗，重要原因是缺乏对不育发生原因和机制的了解，并在此基础上建立相对应的不育动物模型，以有利于后续药物有效筛选和进一步开发。基于此专利技术人首先通过双重5α还原酶抑制剂度他雄胺诱导建立低雄激素附睾不育大鼠模型(该项技术已通过论文发表的方式公开，方法参见实施例3)，这种模型的不育靶点是附睾而不是睾丸，该模型建立是通过度他雄胺显著降低雄鼠双氢睾酮(dihydrotestosterone，DHT)水平，造成大鼠体内出现低雄激素状态，进而使双氢睾酮依赖的附睾(而不是睾丸)结构和功能出现异常，精子成熟发生障碍，最后导致精子活力和生育力低下。该模型的建立为专利技术人后续开展针对此类不育治疗的药物开发提供了工具和方法。本专利技术涉及的淫羊藿苷(Icariin，ICA)为中药淫羊藿的提取单体，化学名为17α-乙酰氧基-6-甲基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，属于黄酮类化合物，对内分泌、免疫、生殖系统有明显的调节作用，同时还具有抗肿瘤、抗肝毒、抗氧化和壮骨等作用，动物试验表明，ICA的半数致死量(LD50)＞80g/kg。以上良好的药理活性和极低的毒性预示ICA有广阔的发展前景，可作为药食同源化合物进行开发研究。其中在生殖系统领域，有研究表明ICA可促进性激素分泌或表现性激素样作用，能提高大鼠睾酮水平，表现出抗雄激素缺乏的作用。ICA灌胃后可使肾阳虚大鼠血清皮质醇和睾酮含量均有升高，并对肾阳虚小鼠血清睾酮含量下降有抑制作用，ICA也可提高D-半乳糖所致亚急性衰老雄性大鼠睾酮水平，还可提高糖尿病大鼠、腺嘌呤所致睾丸损伤大鼠及D-半乳糖所致衰老小鼠血清睾酮水平。此外，发现ICA能有效提高猪精子的体外获能和体外受精效果，这可能与ICA的雄性激素样作用和抗氧化特性有关。其它的研究还发现ICA可明显促进幼年小鼠精囊及附睾的发育。以上研究提示ICA可明显增加大鼠睾丸内睾酮的分泌，具有雄激素样活性，为男性雄激素水平低下少弱精症不育治疗提供了一条新途径。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供淫羊藿苷在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的新用途。专利技术人经过广泛而深入的研究，首次发现淫羊藿苷可以显著提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育大鼠的双氢睾酮(非睾酮)水平，改善不育大鼠附睾结构和功能，进而显著提高大鼠精子活力和生育力。在本专利技术中，提供了一种如下式I所示的化合物在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物中的用途。式I：进一步，所述的低双氢睾酮附睾不育得自啮齿目动物、灵长目动物、兔型目动物、食肉目动物、奇蹄目动物或偶蹄目动物。可选地，所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、和猪。可选地，所述的治疗包括提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育动物的精子活力和生育力。可选地，所述的动物是大鼠。可选地，所述的提高精子活力和生育力包括采用度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育大鼠动物模型，观察淫羊藿苷在动物体内的促生育作用。可选地，所述的药物包括治疗有效量的如式I所示的化合物和余量的药学上可接受的载体。较佳地，所述的药物包括口服制剂、透皮制剂、注射剂、栓剂、微球缓释制剂或皮下埋植剂。由于采用了上述技术方案，本专利技术提供了一种制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育药物的应用，安全、有效、顺应性好。附图说明图1为本专利技术所述的淫羊藿苷的结构式。图2为本专利技术实施例1中淫羊藿苷不同作用时间对附睾上皮细胞OD值的影响的柱状图。图中：**表示与模型组相比，P＜0.01。图3A为本专利技术实施例2中大鼠附睾上皮细胞超微结构分析图(×9000)---度他雄胺组(20μmol/L，作用48h时)。图3B为本专利技术实施例2中大鼠附睾上皮细胞超微结构分析图(×9000)淫羊藿苷干预组(10μmol/L，作用48h时)。图4A为各组受孕雌鼠胎仔数比较(实物图)图中：A部为空白对照组，B部为模型组，C部为ICA低剂量组，D部为ICA高剂量组。图4B为各组受孕雌鼠胎仔数比较(柱状图)。图中：**表示与模型组相比，P＜0.01；模型组怀孕1只，且只有一侧子宫受孕。图5各组雄鼠精子活率和血清DHT水平比较(柱状图)。图中：*表示与模型组相比，P＜0.05；**表示与模型组相比，P＜0.01。具体实施方式以下结合附图及实施例对本专利技术作进一步的说明。本专利技术所述的淫羊藿苷是如下式I所示的化合物，分子式为C33H40O15，分子量为676.66，CAS登录号为489-32-7。式I：本专利技术提供淫羊藿苷用于治疗低双氢睾酮附睾不育的药物，所述的治疗低双氢睾酮附睾不育包括促进低双氢睾酮雄性大鼠生育力、促进低双氢睾酮大鼠附睾上皮细胞的增殖和/或提高低双氢睾酮大鼠的雄激素水平。本专利技术提供的治疗低双氢睾酮附睾不育药物中含有有效剂量的淫羊藿苷和药学上可接受的载体。本文中使用的“治疗有效量”或“有效剂量”指的是无毒的但足以达到希望的生物学、治疗的和/或预防的结果的淫羊藿苷的剂量。该结果可以是疾病的征兆、症状或诱因的减少和/或减轻，或者任何其他希望的生物系统的改变。例如，用于治疗用途的“有效剂量”是产生临床上疾病的显著改善所需的如这里所公开的淫羊藿苷本身或包含这里的淫羊藿苷的组合物的量。在任何个别情况中的合适的有效剂量可以由本领域普通技术人员使用常规的试验确定。因此，本文中使用的淫羊藿苷的有效剂量指能够达到希望的淫羊藿苷口服使用的量。“药学上可接受的”意思是一种物质在生物学上或其他方面不是不合需要的，即该物质可以施用于个体而不引起不希望的生物学效应或不以有害的方式与包含该物质的组合物中的任何成分发生相互作用。术语“治疗”及这里使用的其语法上的同本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如下式I所示的化合物在在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育治疗药物中的用途：式I：

【技术特征摘要】
1.一种如下式I所示的化合物在在制备治疗度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育治疗药物中的用途：式I：2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述低双氢睾酮附睾不育得自啮齿目动物、灵长目动物、兔型目动物、食肉目动物、奇蹄目动物或偶蹄目动物。3.如权利要求2所述的用途，其特征在于：所述的动物包括人、猴、大鼠、小鼠、裸鼠、兔、猫、狗、牛、马、羊、和猪。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述的治疗包括提高度他雄胺诱导低双氢睾酮附睾不育动物的精子活力和生育...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢淑武，朱焰，李国停，钟瑞华，杨文捷，周洁芸，郭湘洁，李钊，曹灿，曹霖，
申请(专利权)人：上海市计划生育科学研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31