无水酒精在制备用于联合高强度聚焦超声同步汽化治疗肿瘤的强效消融剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了无水酒精在制备用于联合高强度聚焦超声同步汽化治疗肿瘤的强效消融剂的用途。在HIFU的激励作用下，经皮同步实时注射的酒精在靶区发生高强度空化汽化和热汽化，继而协同产生效果倍增的物理化学消融作用。HIFU的超声发射频率在300kHz‑3.0MHz、超声治疗平均声强(ISPTA)可以在3‑5000W/cm

Application of absolute alcohol in the preparation of potent ablators for combined high intensity focused ultrasound simultaneous vaporization in the treatment of tumors

【技术实现步骤摘要】
无水酒精在制备用于联合高强度聚焦超声同步汽化治疗肿瘤的强效消融剂的用途
本专利技术涉及高强度聚焦超声(HIFU)激励无水酒精汽化成为强效消融剂的新用途，可以应用于各种恶性或者良性实体肿瘤(例如：肝癌、子宫肌瘤等)、以及各种良性增生性病变，属于微创性介入超声治疗用强效消融剂

技术介绍
经皮无水酒精消融(Percutaneousethanolablation,PEA)是消融小肝癌和甲状腺小结节等疾病病灶的一种有效方法，在临床中已经应用了三十多年，其有效性和安全性早已被证实[1]。尽管如此，PEA消融肝癌的局限性也非常明显，其消融体积小、消融灶形态不规则和消融范围的不确定性是限制其应用的重要原因[2]。文献报道，PEA对于直径小于3cm的肝癌患者约80％可达到肿瘤完全消融，而对于3-5cm的肝癌或多发结节，仅50％的肿瘤可达到完全消融[3]。为了尽可能消融肿瘤活性灶及周边卫星灶，临床上采取大剂量注射或多次消融等方法，但大于3cm的肝癌手术后仍有30％出现了局部肿瘤进展[4]。而术后复发率也不容乐观，直径<3cm的肿瘤远期复发率近1/3，直径>3cm的肿瘤远期复发率可达40％[5-6]。究其原因，肿瘤组织的血流灌注情况对消融效果具有极大影响。富血供肿瘤内的高速血流冲刷稀释局部注射酒精，造成肿瘤局部酒精聚集浓度下降、消融能力变差。另外，由于酒精无法通过纤维基质，肿瘤内纤维隔的存在影响了酒精的弥散，也可能使肿瘤消融效果变差，且消融灶往往不规则。随着介入治疗选择方式的增多，射频消融，微波消融，经导管动脉化疗栓塞已逐步取代酒精消融，在大于2cm的小肝癌治疗中成为首选的介入治疗选择方式[7]。与以上这些消融方式相比，酒精消融更加简单、经济、操作便捷，特别是对位置临近肝静脉、门静脉、胆管的肿瘤这种局部消融治疗的相对禁忌，酒精消融是最佳选择[8]，所以非常有必要将其他方式与PEA联合起来以弥补其不足。高强度聚焦超声(Highintensityfocusedultrasound，简称HIFU)是近二十多年来发展起来的一种新型无创治疗技术，在肝癌、胰腺癌和子宫肌瘤等疾病治疗中一直发挥着一定作用[9]。但是，HIFU在临床应用中遇到一些难以克服的技术困难，如：治疗声窗狭小、骨骼气体阻挡超声穿透、热传导不均匀、治疗时间长等，这些问题不仅可能使治疗靶区能量聚集不足，而且可能造成正常组织烧伤等副作用[10-11]。为此，业界一直在寻找HIFU治疗的增效方法，力求在不增加治疗强度的情况下提高靶区，文献报道所采用的增效剂通常有超声造影剂微泡、无水酒精、多种纳米颗粒材料等[12-15]。部分研究显示HIFU治疗前1-24小时，提前接受注射酒精消融的患者，在HIFU联合治疗时可以提高局部空化效应强度和温度，且与单纯的PEA相比可扩大消融灶体积，但是这些研究中酒精注射与HIFU治疗均不同步[16]。这种不同步的方法并不能防止大量酒精经血液循环冲刷稀释，也未解决酒精消融中最突出的缺点，未能够充分发挥HIFU所能对酒精产生协同增效作用和消融能力，影响了其在临床上的应用。
技术实现思路
本专利技术提出一种高强度聚焦超声激励无水酒精汽化成为强效消融剂，即在注射无水酒精的同时，同步给予HIFU激励其汽化，在酒精消融部位形成汽化团。本专利技术主要涉及HIFU对酒精(同步实时注射)消融的显著增效作用，是无水酒精被激励汽化后作为一种强效消融剂的新用途。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：无水酒精在制备用于联合高强度聚焦超声同步汽化治疗肿瘤的强效消融剂的用途，其中，在靶区给予无水酒精的同时给予高强度聚焦超声，激励无水酒精汽化为酒精微气泡。进一步，所述酒精微气泡可阻塞肿瘤小血管，减少血液循环对酒精的冲刷稀释，提高了酒精聚集浓度。空化效应中的声孔效应，也可提高血管壁和细胞膜的通透性，有助于酒精在局部病变区渗透弥散。在本专利技术中，所述肿瘤为恶性或者良性实体肿瘤、或良性增生性病变。恶性或者良性实体肿瘤可以是肝癌、子宫肌瘤等。本专利技术中无水酒精作为强效消融剂的用途中，在HIFU治疗的同时，实时注射无水酒精。本专利技术主要涉及HIFU对无水酒精(同步实时注射)消融的显著增效作用，无水酒精被HIFU激励汽化后的增强消融治疗。本专利技术所适用的病变是指适合高强度聚焦超声消融治疗或者经皮酒精注射消融治疗的各种病变，包括多种人体的恶性或者良性实体肿瘤(例如：肝癌、子宫肌瘤等)、以及各种良性增生性病变等。无水酒精指各种商品化的医用无水酒精或者工业无水酒精，其乙醇浓度大于90％。无水酒精经皮穿刺途径给予。无水酒精的给予剂量是1～100毫升。根据肿瘤大小确定剂量，给予时间一般＜90s。本专利技术所采用的高强度聚焦超声是指当今临床正在应用的、或者将来进入临床应用的高强度聚焦超声，其能量输出来源可以是单阵元聚焦超声换能器、也可以是多阵元聚焦超声换能器。高强度聚焦超声的超声发射频率为300kHz-3.0MHz、超声平均声强(ISPTA)为3-5000W/cm2，占空比为1-100％。当同步实时注射的酒精在高强度聚焦超声的作用下，酒精被HIFU激励产生的高强度空化效应和热效应汽化，HIFU的聚焦点需要与酒精注射点基本一致，继而协同产生效果倍增的物理化学消融作用；这不仅防止了血液循环对酒精的冲刷稀释，而且空化效应有助于酒精在局部病变区渗透弥散，可以造成更大的消融灶和更加显著的病灶消融治疗效果。由于HIFU和酒精注射同步治疗，酒精在高强度超声作用下空化汽化和热汽化，汽化产生的酒精泡还可以成为HIFU发生空化效应的空化核进一步增强空化效应和热效应，这样既可以增强HIFU的热消融能力，又可以增强酒精自身的化学消融能力。文献中尚未见到同步实时使用这两种技术的研究报道。附图说明图1为导声罩加强超声波束收敛形态示意图；图2为酒精联合HIFU消融肝脏示意图；图3为实验结果对比图；图中1：单纯酒精组消融48h后，超声造影显示形态不规则的主消融灶(箭头)及其周边散在的卫星灶，其主消融灶内仍可见造影剂充盈(GB胆囊)；3：单纯酒精组大体图，可见其消融灶消融不完全彻底、形态不规则，与超声造影图相符合；3：酒精联合HIFU组48h后二维超声即可明显区分消融灶，造影显示其消融灶沿着超声波束垂直发射区域，从酒精注入点至肝表面呈一坏死完全的条形灶，其内部无明显造影剂显影；4：酒精联合HIFU组大体图；图4为单纯酒精组(PEI)和联合组(PEI+HIFU)消融体积散点图，其中纵坐标(Volume)是消融体积。具体实施方式⑴高强度聚焦超声治疗仪实验采用华西CZ180A型超声治疗仪，其换能器采用导声罩方式聚焦(图1所示)，工作频率标称值为1.7MHz，实测值与标称值偏差应不大于±15％。超声输出电功率：低档6.5W±20％，高档12.5W±20％。空间峰值时间平均声强(ISPTA)：低档13.0W/cm2±20％，高档30.0W/cm2±20％。占空比为1:1即50％。⑵酒精联合高强度聚集超声治疗实验实验采用在体新西兰白兔肝脏作为消融模型。“华西”牌CZ180A型超声治疗仪，治疗头频率为1.7MHz，空间峰值时间平均声强(ISPTA)为30.0W/cm2，治疗时间20秒。超声造影剂微泡采用“脂氟显”脂质微泡，核心气体为全氟本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.无水酒精在制备用于联合高强度聚焦超声同步汽化治疗肿瘤的强效消融剂的用途，其中，在靶区给予无水酒精的同时给予高强度聚焦超声，激励无水酒精汽化为酒精微气泡。

【技术特征摘要】
1.无水酒精在制备用于联合高强度聚焦超声同步汽化治疗肿瘤的强效消融剂的用途，其中，在靶区给予无水酒精的同时给予高强度聚焦超声，激励无水酒精汽化为酒精微气泡。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述酒精微气泡作为高强度聚焦超声发生空化效应的空化核。3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于：所述酒精微气泡具有不容易被血液循环冲刷稀释的特征，从而在局部聚集产生超强的化学消融效应。4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为恶性或者良性实体肿瘤、或良性增生性病变。5.如权利要求4所述的用途，其特征在于：所述恶性或者良性实体肿瘤包括肝...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔伟，李泞珊，唐家伟，张馨，
申请(专利权)人：张馨，
类型：发明
国别省市：上海,31