作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术提供了作为ALK抑制剂的5‑氯‑2,4‑嘧啶衍生物。该化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的可药用盐，前药，水合物，溶剂化合物，代谢产物，其中R1，R2，R3，R4，R5如说明书所定义。利用该化合物和药物组合物能够用作ALK抑制剂，用于制备成抑制间变性淋巴瘤激酶的抗肿瘤治疗药物。

5-chloro-2,4-pyrimidine derivatives as antineoplastic drugs

【技术实现步骤摘要】
作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物
本专利技术属于生物医药领域，具体地本专利技术涉及作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物。
技术介绍
酪氨酸激酶参与大多数癌症的发病机制。然而，很少有酪氨酸激酶被证明在淋巴瘤中具有明确的致病作用。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是大多数间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的癌基因通过多种分子机制进行转化表达的。ALK易位或表达异常导致肿瘤发生。ALK基因的激活突变或易位已在几种类型的癌症中鉴定，包括间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和非小细胞肺癌。一些ALK抑制剂在临床上已证实对各种癌症有效。具体而言，少数ALK抑制剂，在医药市场上以抗NSCLC(非小细胞肺癌)而存在的药物如CrizotinibCeritinib和Brigatinib。虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂如Crizotinib,Ceritinib等已经上市用于NSCLC的治疗，但是会产生耐药性，不良反应大，存在一定程度的缺陷，并且在中国，目前还没有具有自主知识产权的ALK抑制剂药物上市，因而，开发出更安全，高效的治疗癌症的新型ALK抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种作为抗肿瘤药物的5-氯-2,4-嘧啶衍生物及其应用。在本专利技术的第一方面，提供了一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物、水合物、或溶剂合物：式(I)中：X为-(S＝O)-、或-(O＝S＝O)-；Y为N、或CH；R1选自：氢、卤素、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的C2-8烯基、取代的或未取代的C2-8炔基、和取代的或未取代的C1-8烷氧基；R2选自：氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C2-8烯基、取代的或未取代的C2-8炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的3-至8-元杂环基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基；R3和R6独立地选自：氢、卤素、取代的或未取代的C1-8烷基、和取代的或未取代的C1-8烷氧基；R4和R5独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C1-8烷氧基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基；或者，R4和R5和它们所连接的原子一起形成3-至8-元环，所述3-至8-元环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C1-4烷基取代的或未取代的3-至8-元杂环基。在另一优选例中，所述上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、C1-4烷氧基；除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳基；杂芳基为5-至15-元杂芳基。在另一优选例中，R1选自：氢、和代的或未取代的C1-4基。在另一优选例中，R2为取代的或未取代的C1-4基。在另一优选例中，R3为取代的或未取代的C1-4烷氧基。在另一优选例中，R6为氢、或取代的或未取代的C1-4烷基。在另一优选例中，X为-(S＝O)-和-(O＝S＝O)-。在另一优选例中，Y为N。在另一优选例中，Y为CH，并且R4和R5与其相连的碳原子共同形成任选地含有0-3个(如1、2、或3个)独立选自N、O或S的杂原子的3-至8-元环(优选为6元环)。在另一优选例中，Y为N，并且R4和R5与其相连的N原子共同形成3-至8-元环(优选为6元环)，任选地所述3-至8-元环还含有0-3个(如1、2、或3个)独立选自N、O或S的杂原子；任选地所述3-至8-元环被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、C1-4烷基取代的或未取代的3-至8-元杂环基。在另一优选例中，所述当X为-(S＝O)-时，所述化合物为R构型、S构型、或R,S混旋型。在另一优选例中，所述化合物的结构如式(II)所示：其中，J为N或C；K为N或C；R7选自：氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C2-8烯基、取代的或未取代的C2-8炔基、取代的或未取代的C1-8烷氧基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的3-至8-元杂环基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基；X、R1、R2、R3、R6分别如上所述。在另一优选例中，J为C；并且K为N。在另一优选例中，J为N；并且K为C。在另一优选例中，J为N；并且K为C；并且R7为取代的或未取代的任选地含有0-3个(如1、2、或3个)独立选自N、O或S的杂原子的3-至8-元杂环基。在另一优选例中，R7为C1-4烷基取代的含有2个N杂原子的3-至8-元杂环基。在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有选自下组的结构：其中*为手性原子。本专利技术的第二方面，提供了本专利技术第一方面所述的式(I)化合物的用途，用于：(a)制备治疗与间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性或表达相关的疾病的药物；和/或(b)制备间变性淋巴瘤激酶(ALK)靶向抑制剂；和/或(c)体外非治疗性地抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的活性。在另一优选例中，所述“间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性或表达相关的疾病”包括肿瘤。在另一优选例中，所述肿瘤包括并不限于：淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、肾癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肠癌、上皮细胞癌、多发性骨髓瘤、胰腺癌、白血病等。在另一优选例中，所述肿瘤包括间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤和非小细胞肺癌。本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有效量的本专利技术第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物、水合物、或溶剂合物；和(ii)药学上可接受的载体。本专利技术的第四方面，提供了一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括步骤：对需要的对象施用治疗有效量的如本专利技术第一方面所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，或对需要的对象施用治疗有效量的如本专利技术第三方面所述的药物组合物。本专利技术的第五方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物的制备方法，该方法包括步骤：(a)在惰性溶剂中，化合物A3和化合物A4反应得到式I所示化合物在另一优选例中，所述方法还包括步骤：(b)在惰性溶剂中，化合物A1和化合物A2反应得到化合物A3:应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人通过广泛而深入的研究，获得一类对间变性淋巴瘤激酶(ALK)具有显著抑制作用的化合物，这些化合物可以用于制备治疗与间变性淋巴瘤激酶(ALK)活性或表达相关的疾病的药物组合物。在此基础上，完成了本专利技术。在描述本专利技术之前，应当理解本专利技术不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本专利技术的范围将仅由所附的权利要求书限制本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物、水合物、或溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、代谢产物、水合物、或溶剂合物：其中，式(I)中：X为-(S＝O)-、或-(O＝S＝O)-；Y为N、或CH；R1选自：氢、卤素、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的C2-8烯基、取代的或未取代的C2-8炔基、和取代的或未取代的C1-8烷氧基；R2选自：氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C2-8烯基、取代的或未取代的C2-8炔基、取代的或未取代的C3-8环烷基、取代的或未取代的3-至8-元杂环基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基；R3和R6独立地选自：氢、卤素，取代的或未取代的C1-8烷基、和取代的或未取代的C1-8烷氧基；R4和R5独立地选自：氢、取代的或未取代的C1-8烷基、取代的或未取代的C1-8烷氧基、取代的或未取代的芳基、和取代的或未取代的杂芳基；或者，R4和R5和它们所连接的原子一起形成3-至8-元环，所述3-至8-元环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、C1-4烷基取代的或未取代的3-至8-元杂环基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自：氢、和取代的或未取代的C1-4基。3.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱雷，陆柯潮，张四平，
申请(专利权)人：陆柯潮，
类型：发明
国别省市：浙江,33