一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用，所述HDAC/ALK双靶点抑制剂结构如式I所示，所述HDAC/ALK双靶点抑制剂对HDAC和ALK激酶具有良好的抑制活性，对HepG2肝癌细胞的抑制活性强于与目前常规的抗肝癌药物索拉菲尼相当，处于微摩尔级别。

【技术实现步骤摘要】
一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一类HDAC/ALK双靶点抑制剂及其制备方法与应用。技术背景组蛋白去乙酰化酶(Histonedeacetylases，HDACs)是能催化组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上乙酰基移除，使得染色质致密卷曲，抑制基因转录的一组蛋白酶。研究显示，肿瘤的发生发展与HDACs密切相关，肿瘤细胞的全基因组蛋白乙酰化水平普遍降低，一般情况下，组蛋白乙酰化水平与基因转录活性呈现正相关关系。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，可以导致染色质过乙酰化，促进癌细胞的基因活化，导致细胞分化或死亡，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是胰岛素受体超家族的一个受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶，与肿瘤发生发展密切相关。目前已发现21种EML4-ALK的融合形式，其中包括系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞瘤、非小细胞肺癌等(BiochemJ，2008，416(2)：153-159)。ALK融合在非小细胞型肺癌(NSCLC)中的发生率约为3％～7％，并且在不伴有EGFR突变或KRas突变的腺癌患者中的表达率约为42.8％。ALK在多种癌症中的突变和异常的活性，已经成为一个治疗ALK阳性癌症的药物靶点。多靶点抑制肿瘤信号转导是肿瘤治疗和药物开发的新方向，多项研究结果表明，HDAC和ALK双靶点抑制剂合用可对治疗多种肿瘤包括具有BAF突变的肺癌，晚期神经母细胞瘤，色瑞替尼耐药非小细胞肺癌等具有显著效果。而且目前尚未有HDAC/ALK双靶点抑制剂的报道，因此，研究开发新型的HDAC/ALK双靶点抑制剂，具有重要的应用前景和意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一类能够同时抑制HDAC靶点和ALK靶点的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其通式如式I所示：本专利技术的第二个目的在于提供制备本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的方法。本专利技术的第三个目的在于提供包含本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和另一种或多种抗肿瘤组合物。本专利技术的第四个目的在于提供本专利技术的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中，R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基；R2选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；m选自0、1、2、3和4；R3a和R3b独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；R4选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；n选自0、1、2、3和4；L选自键和亚烷基；K选自键、亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基，所述的亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基可以被一个或多个烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基取代，所述的p选自1-8的整数；R5和R6独立地选自氢、羟基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个氨基、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、卤素、卤代烷基、烷氨基、烷酰胺基、酰胺基、酯基、酰基、烷酰基、烷氨酰基、芳基、杂芳基取代。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基和卤代C1-6烷基；进一步优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氯甲基、三氟甲基；更进一步优选地，R1为异丙基。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，m选自0、1、2、3和4；进一步优选地，R2选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基，m选自0、1、2和3；更进一步优选地，R2为卤素，m选自0和1；更进一步优选地，m为0。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R3a和R3b独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基；进一步优选地，R3a和R3b独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基；更进一步优选地，R3a和R3b独立地选自氢、氟、氯、溴和碘。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R4选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，n选自0和1；进一步优选地，R4选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，n选自0和1，更进一步优选地，n为0。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中L选自键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基；进一步优选地，L选自键和亚甲基。在一些优选的实施方案中，本专利技术提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中K选自键、亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、苯基和杂芳基，所述的p选自1-6的整数，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、苯基和杂芳基可以被一个或多个C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基取代；进一步优选地，K选自键、亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-，所述的p选自1-6的整数，所述的亚甲基、亚乙基、亚乙烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-可以被一个或多个C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基取代；更进一步优选地，K选自键、亚乙烯基、-N本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，

【技术特征摘要】
1.通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中，R1选自烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基和卤代烷基；R2选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；m选自0、1、2、3和4；R3a和R3b独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；R4选自卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、环烷基、杂环烷基；n选自0、1、2、3和4；L选自键和亚烷基；K选自键、亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基，所述的亚烷基、亚烯基、-NH-C(O)-(CH2)p-、-C(O)-NH-(CH2)p-、芳基和杂芳基可以被一个或多个烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、羧基、氰基和硝基取代，所述的p选自1-8的整数；R5和R6独立地选自氢、羟基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，所述的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基可以被一个或多个氨基、羟基、羧基、烷基、烷氧基、烷氧烷基、卤素、卤代烷基、烷氨基、烷酰胺基、酰胺基、酯基、酰基、烷酰基、烷氨酰基、芳基、杂芳基取代。2.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其特征在于所述R1选自C1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基和卤代C1-6烷基；进一步优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氯甲基、三氟甲基；更进一步优选地，R1为异丙基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其特征在于所述R2选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，m选自0、1、2、3和4；进一步优选地，R2选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基，m选自0、1、2和3；更进一步优选地，R2为卤素，m选自0和1；更进一步优选地，m为0。4.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其特征在于所述R3a和R3b独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基；进一步优选地，R3a和R3b独立地选自氢、卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基；更进一步优选地，R3a和R3b独立地选自氢、氟、氯、溴和碘。5.如权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其特征在于所述R4选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基，n选自0和1；进一步优选地，R4选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基、氨基、羧基、氰基、硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：甘宗捷，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50