一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法技术

本发明专利技术涉及一种2‑氯‑1‑(6‑氟‑色满‑2‑)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱（SFC）检测新方法，用于检测2‑氯‑1‑(6‑氟‑色满‑2‑)乙醇手性醇中间体的手性纯度，具有操作简单、准确性高、重现性好、用时短等优势。

A SFC Detection Method for the Preparation of 2-chloro-1-(6-fluoro-chroman-2-) Ethanol Chiral Alcohol Intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法
本专利技术涉及一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱(SFC)检测新方法，属于药物分析应用领域。
技术介绍
盐酸奈必洛尔【nebivololhydrochloride，双[2-(6-氟苯并二氢吡喃-2-基)-2-羟基乙基]胺盐酸盐】是由美国强生公司研发，是一种血管扩张活性的选择性β1肾上腺素受体拮抗剂，用于轻至中度高血压病人的治疗，亦可用于心绞痛和充血性心力衰竭的治疗，具有疗效显著、服用方便、不良反应小等特点。2016年全球销售额9.3亿美元，2017年全球销售额11.3亿美元。奈必诺尔具有16种手性对映异构体，研究发现以(S,R,R,R)疗效最佳，因而NB-8(S,S)/NB-8(R,S)/NB-8(R,R)/NB-8(S,R)四种构型手性醇中间体的制备是盐酸奈必洛尔合成的关键步骤，而简单、方便、快速地检测各手性醇中间体的手性纯度就是重要一环。目前检测手性醇中间体的手性纯度的方法主要以高效液相色谱，配合手性色谱柱来完成，检测时间往往大于30分钟，导致检测效率较低。超临界流体色谱(SFC)具有比高效液相色谱(HPLC)有更高的柱效和分离效率,检测时间短，检测效率大幅提供，极大地方便了实验室研发和生产需要。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的超临界流体色谱(SFC)检测新方法。本专利技术中对SFC进行了技术参数的改进：优化了流动相梯度。常规的SFC无法同时检测四种手性中间体，本专利技术的改进后的SFC可以同时检测原料和四种手性中间体，且时间短，分辨率高。本专利技术的技术方案如下：一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法，所示的方法，所用仪器和技术参数如下：分析仪器：watersUPCC分析柱：DaicelChiralPakAD，2.1×150mmI.D.,3μm流动相：AforCO2andBforMeOH(0.1％DEA)B相比例：流速：1ml/min柱温：40℃背压：1500psi波长：220nm。本专利技术的方法可以用于检测奈必洛尔手性醇中间体，2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇的手性纯度。操作简单、准确性高、重现性好、用时短等。检测时间仅需5分钟，大大提高了检测效率。能同时跟踪检测奈必洛尔酮基中间体[NB-7(S)/NB-7(R)]与奈必洛尔手性醇中间体NB-8(S,S)/NB-8(R,S)/NB-8(R,R)/NB-8(S,R)]之间的立体特异性平衡反应，如下反应式。反应时(I)反应式(II)反应式(III)反应式(IV)附图说明图1是实施例1的SFC检测结果。图2是实施例2的SFC检测结果。图3是实施例3的SFC检测结果。图4是实施例4的SFC检测结果。图5是实施例5的SFC检测结果。具体实施方式以下结合实施例详细地说明本专利技术。实施方案为便于更好的理解本专利技术，但并非对本专利技术的限制。实施例1原料NB-7外消旋化合物反应跟踪检测原料NB-7外消旋化合物，使用酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：分析仪器：watersUPCC分析柱：DaicelChiralPakAD，2.1×150mmI.D.,3μm流动相：AforCO2andBforMeOH(0.1％DEA)B相比例：流速：1ml/min柱温：40℃背压：1500psi波长：220nm。检测步骤：1、按照上述准备好流动相，设置好参数；2、平衡好仪器的压力和温度；3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。检测结果如图1所示。实施例2原料NB-7(S)化合物反应跟踪检测原料NB-7(S)化合物，使用R型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：分析仪器：watersUPCC分析柱：DaicelChiralPakAD，2.1×150mmI.D.,3μm流动相：AforCO2andBforMeOH(0.1％DEA)B相比例：流速：1ml/min柱温：40℃背压：1500psi波长：220nm。检测步骤：1、按照上述准备好流动相，设置好参数；2、平衡好仪器的压力和温度；3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。检测结果如图2所示。实施例3原料NB-7(S)化合物反应跟踪检测原料NB-7(S)化合物，使用S型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：分析仪器：watersUPCC分析柱：DaicelChiralPakAD，2.1×150mmI.D.,3μm流动相：AforCO2andBforMeOH(0.1％DEA)B相比例：流速：1ml/min柱温：40℃背压：1500psi波长：220nm。检测步骤：1、按照上述准备好流动相，设置好参数；2、平衡好仪器的压力和温度；3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。检测结果如图3所示。实施例4原料NB-7(R)化合物反应跟踪检测原料NB-7(R)化合物，使用R型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：分析仪器：watersUPCC分析柱：DaicelChiralPakAD，2.1×150mmI.D.,3μm流动相：AforCO2andBforMeOH(0.1％DEA)B相比例：流速：1ml/min柱温：40℃背压：1500psi波长：220nm。检测步骤：1、按照上述准备好流动相，设置好参数；2、平衡好仪器的压力和温度；3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释，用0.2um有机滤头过滤到液相小瓶中；4、在操作软件中添加检测序列，确认后开始检测。检测结果如图4所示。实施例5原料NB-7(R)化合物反应跟踪检测原料NB-7(R)化合物，使用S型酮还原酶催化反应1h，取0.5ml样品，加1ml乙腈淬灭反应；混匀后，用小型台式离心机12000rpm，离心2min，取上层上清液进行SFC检测；所用仪器和技术参数如下：分析仪器：watersUPCC分析柱：DaicelChiralPakAD，2.1×150mmI.D.,3μm流动相：AforCO2andBforMeOH(0.1％DEA)B相比例：流速：1ml/min柱温：40℃背压：1500psi波长：220nm。检测步骤：1、按照上述准备好流动相，设置好参数；2、平衡好仪器的压力和温度；3、将样品按照一定浓度，用乙腈稀释本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑氯‑1‑(6‑氟‑色满‑2‑)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法，所示的方法，其特征在于，所用仪器和各技术参数如下：分析仪器：waters UPCC分析柱：Daicel ChiralPak AD，2.1×150mm I.D.,3μm流动相：A for CO2 and B for MeOH(0.1％DEA)B相比例：

【技术特征摘要】
1.一种2-氯-1-(6-氟-色满-2-)乙醇手性醇中间体制备过程的SFC检测方法，所示的方法，其特征在于，所用仪器和各技术参数如下：分析仪器：watersUPCC分析柱：DaicelChir...

【专利技术属性】
技术研发人员：林涛，徐明文，蒋丽丽，于丽珺，
申请(专利权)人：南京趣酶生物科技有限公司，上海仁酶生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32