一种制备苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架的不对称合成方法技术

苯并磺内酰胺类化合物是一类非常重要的有机结构单元，普遍存在药物活性分子中，在全合成中也有广泛应用。本发明专利技术提供了一种通过联烯酮类化合物与苯并磺酰亚胺类化合物通过[4+2]环加成反应，构建苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架的方法。该反应能够快速、高效地构建苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架。本发明专利技术条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作即可以高收率、高对映选择性的得到目标化合物，且底物适用范围广，产物应用价值高。

Asymmetric synthesis of benzosulfonamides containing chiral tetrahydropyridine skeleton

【技术实现步骤摘要】
一种制备苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架的不对称合成方法
本专利技术属于有机合成方法学领域，涉及含季碳中心的苯并磺内酰胺类含四氢吡啶骨架的不对称合成方法。
技术介绍
苯并磺内酰胺类化合物是一类非常重要的有机结构单元，普遍存在药物活性分子中，在全合成中也有广泛应用。近年来，苯并磺内酰胺类化合物在有机合成、药物化学、化学生物学等多个领域引起了广泛重视，发展高效的手性苯并磺内酰胺类合成方法，不仅有利于学科发展，也对新药研发和医药事业发展也有着重要意义。2006年，Petry等人(US7094794,2006-08-22)以2-氟5-硝基溴苄为底物，经过一系列反应得到噻唑一苯并异噻唑二氧化物类衍生物。此类化合物适合作为降血糖类药物用于糖尿病的预防和治疗。2008年，Hanson课题组(Eur.J.Org.Chem.,2008,5254)首先报道了利用邻溴苯磺酰氯与苄胺、丙烯酸甲酯发生经典的Heck反应，再进行分子内的氮杂Michael加成反应得到1,1-二氧-1,2-苯并异噻唑-2-苄基-3-乙酸甲酯。然后用一锅法合成一系列3-取代-苯并五元磺内酰胺类化合物。Tagliabue等人(J.Org.Chem.,2008,73:6686)使用链状五氟取代苯磺酰胺为起始物，使用固-液相转移催化剂进行分子内亲核取代反应实现关环制备苯并五元环内酰胺衍生物。2014年，Li课题组(J.Org.Chem.,2014,79,8278)研究了取代苯磺酰胺与缺电子的单烯化合物在铑催化剂的作用下发生烯基化反应，选择性地生成单烯基产物或双烯基产物。2015年，Liu课题组(Org.Chem.,2015,80,790)介绍了以N-乙酰基取代苯磺酰胺为底物，利用铑催化C-H烯基化反应合成3-单取代苯并磺内酰胺的方法。2013年，Zhang课题(Synlett,2011,3,402)组报道了环状酮亚胺在三氟乙酸钯和手性配体的催化作用下，与芳基硼酸进行不对称加成反应，得到光学纯的3,3-二取代苯并磺内酰胺虽然苯并磺内酰胺类的构建方法已有研究，但是通过联烯酮类化合物与苯并磺酰亚胺类化合物通过[4+2]环加成反应，构建具有手性中心的多取代苯并磺内酰胺类衍生物的研究还未见报导。
技术实现思路
苯并磺内酰胺类化合物是一类非常重要的有机结构单元，普遍存在药物活性分子中，在全合成中也有广泛应用。本专利技术提供了一种通过联烯酮类化合物与苯并磺酰亚胺类化合物通过[4+2]环加成反应，构建苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架的方法。该反应能够快速、高效地构建苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架。本专利技术条件温和，操作简单，不需要进行无水无氧操作即可以高收率、高对映选择性的得到目标化合物，且底物适用范围广，产物应用价值高。本专利技术提供的合成苯并磺内酰胺类含四氢吡啶骨架衍生物的方法，其反应方程式如下：其中R1为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基，R2为-COOEt,-COOMe,-COOBn,-COOiPr,-COPh,R3为所述的技术方案实施操作包括以下：将反应底物联烯酮化合物、苯并磺酰亚胺类化合物、催化剂和添加剂置于圆底烧瓶中加入一定量的合适溶剂，在一定温度下反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，浓缩反应液，通过硅胶柱层析分离得到产物。本专利技术所述的制备方法中，反应温度为0℃—25℃；优选0℃。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂优选1-6；最优选为：催化剂3。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中添加剂优选碳酸钠，碳酸钾，分子筛；最优选为：碳酸钠。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中催化剂3与底物的摩尔百分比优选为:催化剂3，10mol％-15mol％，最优选为：15mol％。本专利技术所述的制备方法中，反应试剂组合物中添加剂与底物的摩尔百分比优选为:20mol％-100mol％，最优选为：40mol％。本专利技术所述的制备方法中，反应溶剂优选为：二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚，最优选为：二氯乙烷。本专利技术所述的制备方法中，底物浓度优选为：0.05-0.2mol/L，最优选为：0.1mol/L。具体实施方式本专利技术的任一实施方案中的监控方法是：薄层层析法。结构确证技术手段均为本领域技术人员知晓的通用技术手段，核磁共振技术，高分辨质谱。实施例1：化合物1-1的制备步骤：准确称取苯并磺酰亚胺类化合物1a(23.9mg,0.1mmol)，联烯酮化合物1(28mg,0.15mmol)，催化剂3(9.4mg,0.015mmol)和添加剂碳酸钠(4.2mg,0.004mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL二氯乙烷并在0℃下反应，TLC监测直到苯并磺酰亚胺类化合物1a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物1-141mg，收率95％。黄色油状物，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝3:1).1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(t,J＝7.5Hz,2H),7.63(t,J＝7.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),6.66(d,J＝4.6Hz,1H),4.68(d,J＝17.7Hz,1H),4.30(d,J＝18.8Hz,1H),4.27–4.11(m,2H),3.54(dd,J＝17.9,5.1Hz,1H),2.59(dd,J＝17.9,1.6Hz,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3)δ189.2,165.0,134.8,133.2,131.8,131.3,130.7,129.8,129.3,126.6,126.6,124.8,119.6,117.7,59.8,59.1,32.9,30.0,10.0.HRMS(ESI),m/zcalcd.forC21H19ClNO5S+([M+H]+)432.0672,found432.0664。旋光值:[α]25D＝-132.9；ee值：96％(HPLC条件:大赛璐IA柱子,正己烷/异丙醇＝70:30,流速＝0.8mL/min,检测波长＝245nm)。化合物1-2的制备步骤：准确称取苯并磺酰亚胺类化合物2a(25.3mg,0.1mmol)，联烯酮化合物1(28mg,0.15mmol)，催化剂3(9.4mg,0.015mmol)和添加剂碳酸钠(4.2mg,0.004mmol)置于装有搅拌子的10mL反应试管中，加入1mL二氯乙烷并在0℃下反应，TLC监测直到苯并磺酰亚胺类化合物2a反应完全。直接将反应液浓缩，用柱层析法分离纯化，得到产物1-244.5mg，收率100％。黄色油状物，Rf＝0.3(石油醚:乙酸乙酯＝3:1).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.67(t,J＝6.1Hz,2H),7.64–7.54(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(dd,J＝4.2,1.8Hz,1H),5.02(dt,J＝12.4,6.2Hz,1H),4.68(d,J＝17.7Hz,1H),4.30(d,J＝17.7Hz,1H),3.72–3.43(m,1H),2.58(dd本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.本专利技术提供的一种制备苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架的不对称合方法，其反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.本发明提供的一种制备苯并磺内酰胺类含手性四氢吡啶骨架的不对称合方法，其反应方程式如下：其中R1为氢、甲基、甲氧基、叔丁基、氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基，R2为-COOEt,-COOMe,-COOBn,-COOi-Pr,-COPh,R3为其特征在于使用手性膦催化剂催化反应。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应试剂组合物中催化剂为1-6。3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为0℃—25℃。4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应试剂组合物中...

【专利技术属性】
技术研发人员：王震，王欣，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50