5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种碘帕醇杂质的生产方法，特别涉及一种5‑氨基‑2,4,6‑三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用，属于医药技术领域。一种5‑氨基‑2,4,6‑三碘异肽酰氯衍生物，该化合物的结构式见式1：

5-Amino-2,4,6-Triiodoisopeptide Acyl Chloride Derivatives and Their Application in the Synthesis of Impurities in Iopadol

【技术实现步骤摘要】
5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用
本专利技术涉及一种碘帕醇杂质的生产方法，特别涉及一种5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物及其在合成碘帕醇杂质中的应用，属于医药

技术介绍
碘帕醇是目前应用最为广泛的非离子型X射线照影剂之一，其杂质D、杂质F、杂质G和杂质J在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1％以内，其自结构分别如下：在合成碘帕醇过程中，式2化合物该结构中存在1位和3位两个酰氯基团，因此，在后续的反应过程中，1位和3位酰氯会因为接入不同结构而产生副产物，这些副产物经过后续的脱除乙酰基形成了相应的杂质D、F、G和J。这几种杂质在合成过程中难以控制，且在后续纯化过程中难以完全除去，因此会残留到碘帕醇产品中影响产品质量。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到碘帕醇的质量及安全性。对于碘帕醇杂质的合成意义重大，它可以用于碘帕醇生产中杂质的定性及定量分析，从而可以提高碘帕醇的质量标准，为人民群众安全用药提供重要的指导意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑氨基‑2,4,6‑三碘异肽酰氯衍生物，其特征在于该化合物的结构式见式1：

【技术特征摘要】
1.一种5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物，其特征在于该化合物的结构式见式1：2.一种权利要求1所述的5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物的合成方法，其特征在于：该方法是以5-氨基-1,3-苯二甲酰氯(式2)和2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯(式5)为原料制备中间体式3化合物，式3化合物再与丝氨醇(式6)反应制得式4化合物，式4化合物经醋酐反应得到式1化合物，上述反应的合成路线为3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：(1)合成式3化合物将5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯与无水N,N-二甲基乙酰胺置于反应瓶中混合均匀，冰浴降温至0-5℃，缓慢滴加2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯，滴加完后在15-20℃下保温反应，反应结束后加入二氯甲烷，依次水洗，饱和食盐水洗，分出有机相，浓缩得式3化合物；(2)合成式4化合物将式3化合物加入反应瓶中，依次加入N,N-二甲基乙酰胺和二氯甲烷，5-10℃搅拌，加入三乙胺，将丝氨醇溶于N,N-二甲基乙酰胺溶液中，缓慢滴加至反应液中，滴加完，反应液升温至20-30℃继续搅拌20-30小时，反应毕，用硫酸调pH，水洗涤，收集有机相，浓缩，得式4化合物浓缩液；(3)合成式1化合物将式4化合物加入反应瓶中，依次加入乙酸乙酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，滴加醋酐，升温至60-80℃反应，反应毕，降温至20-30℃用水洗涤，收集有机相，干燥，冷却析晶，得式1化合物固体。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中的5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯与无水N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：2.0～2.5ml，5-氨基-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰氯与2(S)-2-乙酰氧基丙酰氯的摩尔比为1.0:2.0～2.5；所述二氯甲烷与无水N,N-二甲基乙酰胺的体积比为：1:2～3。所述步骤(2)中的式3化合物与N,N-二甲基乙酰胺以及二氯甲烷的质量体积比为1g：0.5～1.0ml:3.0～4.0ml；所述丝氨醇与N,N-二甲基乙酰胺的质量体积比为1g：10～15ml；所述式3化合物与三乙胺的摩尔比为：1:0.8～1.0。所述步骤(3)中的式4化合物与乙酸乙酯的质量体积比为1g：2.0～3.0ml；所述DMAP的用量为式4化合物质量的0.05％～0.1％；所述式4化合物与醋酐的摩尔比为：1:2.5～3.0。5.一种权利要求1所述的5-氨基-2,4,6-三碘异肽酰氯衍生物在合成碘帕醇杂质D、杂质F、杂质G或杂质J中的应用。6.一种碘帕醇杂质D的合成方法，其特征在于：该方法是以式1化合物为原料，与氢氧化钠反应后酰氯水解成羧酸，乙酰氧基水解成羟，树脂分离纯化得到碘帕醇杂质D。7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于具体步骤是：式1化合物在二氯甲烷中溶解后加入纯水，式1化合物与二氯甲烷以及纯水的质量体积比为1g:3～5ml：3～5ml，滴加20％氢氧化钠溶液，式1化合物与氢氧化钠的摩尔比为1:4～4.5，保温20-30℃反应，反应毕，用10％盐酸调pH为6-7，分层，得到水层，用阳离子树脂和阴离子树脂除盐后，得到杂质D。合成路线是8.一种碘帕醇杂质F(式9化合物)的合成方法，其特征在于：该方法是以式1化合物为原料，先经过酰胺化反应生成式8化合物中间体，然后经过水解反应生成...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹国武，周中平，钱志达，
申请(专利权)人：江西兄弟医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36