一种2-氯-4-肼基吡啶的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑氯‑4‑肼基吡啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：将4‑溴‑2‑氯吡啶分散于水合肼中，在20~60℃下反应12~48h后，调节pH至碱性，得到2‑氯‑4‑肼基吡啶。本发明专利技术的一种2‑氯‑4‑肼基吡啶的合成方法，操作步骤简单、反应过程温和、固废污染小；同时，4‑溴‑2‑氯吡啶原料廉价易得，原子利用度要好于相应的碘代物，且工艺简单，收率高，产物无需柱层析，显著降低了生产成本，适于大规模制备2‑氯‑4‑肼基吡啶。

Preparation of 2-chloro-4-hydrazinopyridine

【技术实现步骤摘要】
一种2-氯-4-肼基吡啶的制备方法
本专利技术涉及一种2-氯-4-肼基吡啶的制备方法，属于精细化工和医药中间体合成

技术介绍
2-氯-4-肼基吡啶是重要的药用中间体，广泛用于合成一大类CFTR调节剂，PI3K抑制剂。在肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病、血液系统疾病、或心血管疾病的治疗研究中有着重要应用。US2013165464A1报道了一种I的合成方法，从化合物II出发，与水合肼反应，可以高收率地得到化合物I：试剂和条件：NH2-NH2,EtOH,reflux，97%。该制备工艺中，原料2-氯-4-碘吡啶（II）价格较高，大量制备I时该工艺成本较高。专利WO200446120报道了从2-氯-4-氨基吡啶（III）经过重氮化和还原制备I：试剂和条件：a)NaNO2,H2SO4;b)SnCl2。该制备方法中，中间体为重氮盐，有潜在爆炸风险。且SnCl2还原会产生大量含锡固废，最终产物也需要经过柱层析纯化。因此，上述两种工艺均不适于大规模制备2-氯-4-肼基吡啶。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种2-氯-4-肼基吡啶的合成方法，通过一种新的合成方法制备得到2-氯-4-肼基吡啶，反应过程温和、固废污染小。本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：一种2-氯-4-肼基吡啶的合成方法，包括以下步骤：将4-溴-2-氯吡啶分散于水合肼中，在20~60℃下反应12~48h后，调节pH至碱性，得到2-氯-4-肼基吡啶；反应过程为：。优选地，所述4-溴-2-氯吡啶和水合肼的摩尔比为1.0：0.2~1.0：30.0。优选地，所述4-溴-2-氯吡啶和水合肼的摩尔比为为1.0：6.0~1.0：12.0。通过采用上述技术方案，采用一定摩尔比的4-溴-2-氯吡啶和水合肼进行反应，一方面有利于反应的进行和后处理过程，另一方面有利于提高产率。优选地，所述反应温度为40℃~50℃。通过采用上述技术方案，在合理的温度范围内进行反应，不仅可以提高反应速率还能促进反应的进行。优选地，所述反应时间为24~30h。通过采用上述技术方案，在合理的时间范围内进行反应，不仅可以提高产率，还能节约反应成本。优选地，所述pH为9~12。通过采用上述技术方案，在一定范围的pH内可以得到产率较高、纯度较高的2-氯-4-肼基吡啶。综上所述，本专利技术具有以下有益效果：（1）本专利技术的一种2-氯-4-肼基吡啶的合成方法，操作步骤简单、反应过程温和、固废污染小；（2）本专利技术的一种2-氯-4-肼基吡啶的合成方法，4-溴-2-氯吡啶原料廉价易得，原子利用度要好于相应的碘代物，且工艺简单，收率高，产物无需柱层析，显著降低了生产成本，适于大规模制备2-氯-4-肼基吡啶。附图说明图1是本专利技术的2-氯-4-肼基吡啶的1HNMR图。具体实施方式下面对本专利技术作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本专利技术的技术方案，而不能以此来限制本专利技术的保护范围。一种2-氯-4-肼基吡啶的合成方法，包括以下步骤：将4-溴-2-氯吡啶分散于水合肼中，在20~60℃下反应12~48h后，调节pH至碱性，得到2-氯-4-肼基吡啶；反应过程为：。本专利技术的2-氯-4-肼基吡啶的1HNMR图如图1所示。实施例12-氯-4-肼基吡啶的合成：将4-溴-2-氯吡啶V（50g，260mmol,1.0equiv.）分散于150ml80%水合肼(2.397mol,9.2equiv.)，油浴40℃反应24小时，TLC显示反应结束，2N氢氧化钠水溶液调pH至11，EA/THF（2：1）萃取，有机相浓缩得30.6g淡黄色固体，即为2-氯-4-肼基吡啶I，收率为82%。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δppm7.97（s，1H）7.77（d，J=5.80Hz,1H）6.65（s，1H），6.55（d，J=5.72Hz,1H）4.32（s，2H）。实施例22-氯-4-肼基吡啶的合成：将4-溴-2-氯吡啶V（50g，260mmol,1.0equiv.）分散于96ml80%水合肼(1.563mol,6equiv.)，油浴20℃反应12小时，TLC显示反应结束，2N氢氧化钠水溶液调pH至9，EA/THF（2：1）萃取，有机相浓缩得24.3g淡黄色固体，即为2-氯-4-肼基吡啶I，收率为65%。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δppm7.97（s，1H）7.77（d，J=5.80Hz,1H）6.65（s，1H），6.55（s，J=5.72Hz,1H），4.32（s，2H）。实施例32-氯-4-肼基吡啶的合成：将4-溴-2-氯吡啶V（50g，260mmol,1.0equiv.）分散于96ml80%水合肼(4.794mol,12equiv.)，油浴60℃反应48小时，TLC显示反应结束，2N氢氧化钠水溶液调pH至12，EA/THF（2：1）萃取，有机相浓缩得31.3g淡黄色固体，即为2-氯-4-肼基吡啶I，收率为84%。1HNMR(400MHz,DMSO-D6):δppm7.97（s，1H）7.77（d，J=5.80Hz,1H）6.65（s，1H），6.55（d，J=5.72Hz,1H）4.32（s，2H）。以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，本专利技术的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本专利技术思路下的技术方案均属于本专利技术的保护范围。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本专利技术原理前提下的若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑氯‑4‑肼基吡啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：将4‑溴‑2‑氯吡啶分散于水合肼中，在20~60℃下反应12~48h后，调节pH至碱性，得到2‑氯‑4‑肼基吡啶；反应过程为：

【技术特征摘要】
1.一种2-氯-4-肼基吡啶的合成方法，其特征是，包括以下步骤：将4-溴-2-氯吡啶分散于水合肼中，在20~60℃下反应12~48h后，调节pH至碱性，得到2-氯-4-肼基吡啶；反应过程为：。2.根据权利要求1所述的一种2-氯-4-肼基吡啶的合成方法，其特征是，所述4-溴-2-氯吡啶和水合肼的摩尔比为1.0：0.2~1.0：30.0。3.根据权利要求2所述的一种2-氯-4-肼基吡啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘国骏，
申请(专利权)人：南京合巨药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32