一种全取代吡唑衍生物制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学合成技术领域，其目的在于提供了一种全取代吡唑衍生物制备方法，按反应图解通过通式Ⅱ所示的化合物、通式Ⅲ所示化合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，室温反应；待反应物Ⅱ完全消失，将反应混合物在减压条件下除去溶剂，浓缩物经硅胶柱层析洗脱得到目标化合物Ⅰ，该方法反应条件温和，后处理操作简单，可以大量制备，在有机化学、药物化学等重要领域具有广阔的应用前景。

A Method for Preparing Totally Substituted Pyrazole Derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种全取代吡唑衍生物制备方法
本专利技术涉及有机化学合成
，具体涉及一种全取代吡唑衍生物制备方法。
技术介绍
吡唑是一种特殊的含氮芳香化合物，与咪唑互为同分异构体。含有吡唑骨架药物分子具有多样的生物活性，它们的合成一直是有机化学研究者和药物化学家的重要研究目标之一。关于吡唑的合成，已经发表的文献方法有很多，主要包括金属催化的偶联方法(R.Goikhman,T.L.JacquesandD.Sames,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,3042-3048；K.M.Clapham,A.S.Batsanov,M.R.BryceandB.Tarbit,Org.Biomol.Chem.,2009,7,2155-2161)，芳基肼和1,3双亲电试剂的缩合反应(B.S.Gerstenberger,M.R.RauckhorstandJ.T.Starr,Org.Lett.,2009,11,2097-2100；A.R.Katritzky,M.Wang,S.Zhang,M.V.VoronkovandP.J.Steel,J.Org.Chem.,2001,66,6787-6791)以及1,3-偶极环加成反应(A.Alizadeh,L.MoafiandL.-G.Zhu,Synlett,2015,27,595-598；S.DadiboyenaandA.T.HammeⅡ,Eur.J.Org.Chem.,2013,2013,7567-7574；S.Dadiboyena,E.J.ValenteandA.T.HammeⅡ,TetrahedronLett.,2010,51,1341；K.Liu,X.Shang,Y.Cheng,X.Chang,P.LiandW.Li,Org.Biomol.Chem.,2018,16,7811-7814；O.A.Miqdad,N.M.AbunadaandH.M.Hassaneen,Heteroat.Chem.,2011,22,131-136)。而本专利技术方法利用含硫吡啶内鎓盐与常用的卤代腙在温和的条件下进行反应，可以很容易生成一类全取代吡唑衍生物，反应过程经过一个[[3+3]-1]的反应历程，即先生成六元环再缩环成五元吡唑环，这一合成方法在文献中属于首例。该方法反应条件温和，后处理操作简单，可以大量制备，在有机化学、药物化学等重要领域具有广阔的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提出一种全取代吡唑衍生物制备方法，利用卤代腙和含硫吡啶内鎓盐作为合成子，三乙胺作为碱，在室温条件下合成多样性的全取代吡唑骨架，同时提供该合成的实施方法，所得吡唑类化合物可望在医药等相关领域得到广泛应用。一种全取代吡唑衍生物制备方法，其特征在于：所述制备方法如下式：即将通式Ⅱ所示的化合物、通式Ⅲ所示化合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，室温反应；待反应物Ⅱ完全消失，将反应混合物在减压条件下除去溶剂，浓缩物经硅胶柱层析洗脱得到目标化合物Ⅰ；其中，Ar为苯基或者取代苯基取代基(包含4-硝基、4-甲基)；R1为苯基或者取代苯基取代基(包含4-甲氧羰基、4-硝基、2-氟、4-氯、2,6-二氯、4-溴、4-甲基、3-甲氧基)，稠环取代基(2-萘基)，杂环取代基(2-吡啶基、2-呋喃基)，烷基取代基(叔丁基、苄基、乙氧羰基)；R2和R3为下列取代基中一种或者两种：甲氧羰基取代基，乙氧羰基取代基，苯甲酰基和三氟甲基。如上所述全取代吡唑衍生物，其吡唑环上同时带有四个取代基，其中R2和R3可以相同或者不同。所述制备过程中，参与反应的各化合物的最优摩尔比(当量比)为：Ⅱ：Ⅲ：三乙胺＝1:1.5:1.8，最优浓度为0.1M，即0.1摩尔每升，即可得到目标化合物Ⅰ。所述制备过程中三乙胺替代物有DIPEA(二异丙基乙基胺)、碳酸铯、碳酸氢钠。所述制备过程中溶剂二氯甲烷替代物有甲醇、乙腈。本专利技术的有益效果为：本专利技术所实施的方法使用含硫吡啶内鎓盐作为制备吡唑的合成子，该试剂制备和使用方便，具有较强的稳定性，常温下为固态。本方法无需使用金属催化剂，反应过程和后处理简单易操作，室温下进行，无危险性，合成产率为77％-99％，普遍较高，可实现大量制备且产率无显著影响。在有机化学、药物化学等重要领域具有广阔的应用前景。附图说明图1是本专利技术实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁共振氢谱图；图2是本专利技术实施例所得到的产物Ⅰ-1的核磁共振碳谱图。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的实质性内容，进行以下说明：以下是本专利技术的一个制备化合物的最佳实施例。在以下所有实施例中，核磁谱检测通过Varian300,Bruker400,JEOL400andVarian600MHz仪器在CDCl3中获得。δ值为内标相对值(CDCl3定标δ7.261HNMR和77.0013CNMR)。高分辨质谱(HRMS)通过4Gquadrupoletime-of-flight(QTof)质谱仪器得到。实施例1：实施例1的反应式，具体使用的化合物Ⅱ-1以及产物Ⅰ-1的结构如下。具体实验步骤是：即将69mg(0.30mmol，1.0当量)通式Ⅱ-1所示的化合物和114mg(0.45mmol，1.5当量)通式Ⅲ-1所示化合物溶解于二氯甲烷溶剂中，然后加入三乙胺0.08mL(0.54mmol，1.8当量)，在室温条件下反应，待反应物Ⅱ-1完全消失，将反应混合物在减压条件下除去易挥发物，浓缩物经硅胶柱层析洗脱得到目标化合物I-1。制备本专利技术的其它化合物(化合物Ⅰ-2至化合物Ⅰ-21)的实施例所用的方法与实施例1相同，反应条件如下：即将通式Ⅱ所示的化合物(0.3mmol)、通式Ⅲ所示化合物(0.45mmol，1.5当量)溶解于二氯甲烷溶剂3mL中，然后加入三乙胺(0.54mmol，1.8当量)，在室温条件下反应，待反应物Ⅱ完全消失，将反应混合物在减压条加下除去易挥发物，浓缩物经硅胶柱层析洗脱得到目标化合物I。各产物结构以及数据表征如下：I-1(96mg,Y＝95％)白色固体；mp152-154℃.1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(dd,J＝6.9,1.8Hz,2H),7.75(dd,J＝7.5,1.2Hz,2H),7.49-7.43(m,6H),3.86(s,3H),3.83(s,3H).I-2(117mg,Y＝99％)白色固体；mp124-125℃.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.46(m,5H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.82(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ166.7,163.0,160.4,150.8,138.7,137.1,135.7,130.2,129.3,129.2,128.7,124.3,114.1,53.2,52.2,52.1,(1Cmissing)；ESI-HRMSm/zcalcdForC21H18N2O6+Na(M+Na):417.1057,found417.1056.I-3(88mg,Y＝77％)黄色油.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝9.2Hz,2H),7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.55-7.4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种全取代吡唑衍生物制备方法，其特征在于：所述制备方法如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种全取代吡唑衍生物制备方法，其特征在于：所述制备方法如下所示：即将通式Ⅱ所示的化合物、通式Ⅲ所示化合物溶解于二氯甲烷中，加入三乙胺，室温反应；待反应物Ⅱ完全消失，将反应混合物在减压条件下除去溶剂，浓缩物经硅胶柱层析洗脱得到目标化合物Ⅰ；其中，Ar为苯基或者取代苯基取代基(包含4-硝基、4-甲基)；R1为苯基或者取代苯基取代基(包含4-甲氧羰基、4-硝基、2-氟、4-氯、2,6-二氯、4-溴、4-甲基、3-甲氧基)，稠环取代基(2-萘基)，杂环取代基(2-吡啶基、2-呋喃基)，烷基取代基(叔丁基、苄基、乙氧羰基)；R2和R3为下列取代基中一种或者两种：甲氧羰基取代基，乙氧羰基取代基，苯甲酰基和三氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：程斌，徐伟，鲍变，李运通，翟宏斌，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62