调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术属于医药化工领域，涉及调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途。具体地，本发明专利技术涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物。本发明专利技术还涉及包含式I化合物的药物组合物和药盒产品，以及式I化合物在制备治疗和/或预防抑郁症、焦虑症、脑卒中、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、神经痛或精神分裂症的药物中的用途。NH2‑P1‑P2‑P3‑P4‑COR 式I。

Compounds that regulate the activity of NMDA receptors, their pharmaceutical compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途
本专利技术属于医药化工领域，涉及调节NMDA受体活性的化合物、其药物组合物及用途。具体地，本专利技术涉及在NMDA受体活性的调节中具有增强效能的化合物，以及此类化合物用于预防/治疗抑郁、焦虑、紧张、学习及认知缺陷、神经性疼痛等疾病的用途。
技术介绍
目前抑郁症的发病率及危害性日益升高，但抑郁症的治疗药物却未能完全满足临床需求。已上市的抗抑郁药以选择性5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂(SSRIs)及5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRIs)类为主，这些以调节5-羟色胺为核心机制的抗抑郁药有不少缺陷，包括起效慢、不良反应较多、无应答患者(难治性抑郁患者)较多等。临床上对新机制新特点的抗抑郁药有着强烈需求。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在诸多中枢活动当中发挥重要作用，例如学习、记忆、情感、认知、痛觉等。NMDA受体过度激活会导致脑卒中、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病、神经痛、精神分裂症、抑郁症等等(NMDAreceptorsinnervoussystemdiseases.Neuropharmacology，2013，74：69-75)。以NMDA受体为靶点的抗抑郁药是目前药物研发界的热点(NMDAreceptorpathwaysasdrugtargets.NatureNeuroscience,2002,5：1039-1042)，包括Esketamine(结构式如下面的式A所示)和Rapastinel(GLYX-13，结构式如下面的式B所示)。Esketamine和Rapastinel在快速起效、对难治性抑郁患者应答较多等方面有较强优势。但是，Esketamine具有成瘾性、诱发解离症和躁狂症等风险；Rapastinel不能口服，临床应用中必须静脉给药。这严重限制了上述化合物的临床应用。目前，尚需要开发新的针对NMDA受体的药物特别是可口服的药物。
技术实现思路
本专利技术人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了式I所示的化合物。本专利技术人惊奇地发现，式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者它们的混合物是NMDA受体的激动剂特别是部分激动剂，且与NMDA受体存在高度的亲和力；反映在动物模型上，能够快速有效并持久地预防和治疗模型动物的抑郁及焦虑状态。由此提供了下述专利技术：本专利技术的一个方面涉及式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，NH2-P1-P2-P3-P4-COR式I其中，NH2-P1选自其中的虚线均表示与P2的连接位点；P2选自其中的波浪线均表示与NH2-P1的连接位点，虚线均表示与P3的连接位点；P3选自其中的波浪线均表示与P2的连接位点，虚线均表示与P4的连接位点；其中，对于P2和P3，R1均独立地选自C1-C5烷基和其中R11、R12和R13独立地选自H、卤素、硝基、C1-3烷氧基和C1-3烷基，并且n为0、1、2或3；P4-CO-选自其中的波浪线均表示与P3的连接位点，虚线均表示与R的连接位点；R选自OR2和NR3R4，其中，R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基和以下取代基：其中的虚线均表示与P4的连接位点，R21、R22和R23独立地选自H、OH和OCH3，R31、R32和R33独立地选自H和C1-C3烷基；并且当P2、P3同时为时，R2不为C1-C6烷基且R3和R4不同时为氢。在本专利技术的一些实施方案中，所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于如下的(1)至(4)项中的任意一项：(1)NH2-P1为并且P4-CO-为(2)NH2-P1为并且P4-CO-为(3)NH2-P1为并且P4-CO-为或(4)NH2-P1为并且P4-CO-为在本专利技术的一些实施方案中，所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于如下的1)至9)项中的任意一项：1)P2为并且P3为2)P2为并且P3为3)P2为并且P3为4)P2为并且P3为5)P2为并且P3为6)P2为并且P3为7)P2为并且P3为8)P2为并且P3为或者9)P2选自并且P3选自上述的(1)至(4)项中的任意一项可以与上述的1)至9)项中的任意一项组合。在本专利技术的一些实施方式中，所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，当NH2-P1和P4-CO-选自上述的(1)至(4)项中的任意一项，并且P2和P3选自上述的1)至9)项中的任意一项时，本领域技术人员能够理解，有共计36种(4×9)具体的实施方式，这些均在本专利技术的保护范围之内。在本专利技术的一些实施方案中，所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其中，R1均独立地选自C1-C5烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基或新戊基；或者R1均独立地选自例如苯基或苄基。在本专利技术的一些实施方案中，所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其中：R为OR2，其中，R2选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基或3-己基)和以下取代基：其中的虚线均表示与P4的连接位点；或者R选自NR3R4，其中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基或3-己基)和以下取代基：其中的虚线均表示与P4的连接位点；并且当P2、P3同时为时，R3和R4不同时为氢。在本专利技术的一些实施方案中，所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其中，所述式I化合物选自下面的表1所示的化合物。表1：本专利技术的实施例化合物在本专利技术的一些实施方案中，所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其中，所述溶剂合物为水合物。本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，其包含有效量的本专利技术中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物；可选地，所述药物组合物还包含一种或几种药学上可接受的辅料。在本专利技术的一些实施方案中所述的药物组合物，其还包含选自5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、米氮平、安非他酮、维拉佐酮、沃替西汀中的一种或多种；优选地，所述5-羟色胺重摄取抑制剂为选自西酞普兰、舍曲林、帕罗西汀和氟西汀中的一种或多种；优选地，所述5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂为选自度洛西汀、文法拉辛、去甲文法拉辛和米那普仑中的一种或多种。在本专利技术的一些实施方案中所述的药物组合物，其还包含选自苯二氮卓类、卡立普多和定泰乐中的一种或多种；优选地，所述苯二氮卓类为选自氯氮卓、地西泮、劳拉西泮和艾司唑仑中的一种或多种。本专利技术的再一方面涉及一种药盒产品，其包含独立包装的药物制剂1和独立包装的药物制剂2，其中：所述药物制剂1包含有效量的本专利技术中任一项所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物；所述药物制剂2包含选自5-羟色胺重摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂、米氮平、安非他酮、维拉佐酮、沃替本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，NH2‑P1‑P2‑P3‑P4‑COR式I其中，NH2‑P1选自

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，NH2-P1-P2-P3-P4-COR式I其中，NH2-P1选自其中的虚线均表示与P2的连接位点；P2选自其中的波浪线均表示与NH2-P1的连接位点，虚线均表示与P3的连接位点；P3选自其中的波浪线均表示与P2的连接位点，虚线均表示与P4的连接位点；其中，对于P2和P3，R1均独立地选自C1-C5烷基和其中R11、R12和R13独立地选自H、卤素、C1-3烷氧基和C1-3烷基，并且n为0、1、2、3、4、5或6；P4-CO-选自其中的波浪线均表示与P3的连接位点，虚线均表示与R的连接位点；R选自OR2和NR3R4，其中，R2、R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基和以下取代基：其中的虚线均表示与P4的连接位点，R21、R22和R23独立地选自H、OH和OCH3，R31、R32和R33独立地选自H和C1-C3烷基；并且当P2、P3同时为时，R2不为C1-C6烷基且R3和R4不同时为氢。2.根据权利要求1所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于如下的(1)至(4)项中的任意一项：(1)NH2-P1为并且P4-CO-为(2)NH2-P1为并且P4-CO-为(3)NH2-P1为并且P4-CO-为或(4)NH2-P1为并且P4-CO-为3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其特征在于如下的1)至9)项中的任意一项：1)P2为并且P3为2)P2为并且P3为3)P2为并且P3为4)P2为并且P3为5)P2为并且P3为6)P2为并且P3为7)P2为并且P3为8)P2为并且P3为或者9)P2选自并且P3选自4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其中，R1均独立地选自C1-C5烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基或新戊基；或者R1均独立地选自例如苯基或苄基。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其中：R为OR2，其中，R2选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基或3-己基)和以下取代基：其中的虚线均表示与P4的连接位点；或者R选自NR3R4，其中，R3和R4各自独立地选自氢、C1-C6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基或3-己基)和以下取代基：其中的虚线均表示与P4的连接位点；并且当P2、P3同时为时，R3和R4不同时为氢。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的式I化合物、其药学上可接受的盐或酯、其立体异构体或其溶剂合物，其中，所述式I化合物选自：3-(L-苏氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-脯氨酰基-L-苏氨酰胺；3-(L-丝氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-脯氨酰基-L-苏氨酰胺；3-(L-苏氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-脯氨酰基-L-丝氨酰胺；3-(L-丝氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-脯氨酰基-L-丝氨酰胺；3-(L-苏氨酰基-L-脯氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-苏氨酰胺；3-(L-丝氨酰基-L-脯氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-苏氨酰胺；3-(L-苏氨酰基-L-脯氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-丝氨酰胺；3-(L-丝氨酰基-L-脯氨酰基)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-丝氨酰胺；3-(3-L-苏氨酰基-噻唑烷-(4R)-羰基-)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-苏氨酰胺；3-(3-L-丝氨酰基-噻唑烷-(4R)-羰基-)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-苏氨酰胺；3-(3-L-苏氨酰基-噻唑烷-(4R)-羰基-)-噻唑烷-(4R)-羰基-L-丝氨酰胺；3-(L-苏氨酰基)-2,2-二甲基噻唑烷-(4R)-羰基-L-脯氨酰基-L-苏氨酰胺；3-(L-苏氨酰基-L-脯氨酰基)-2,2-二甲基噻唑烷-(4R)-羰基-L-苏氨酰胺；3-(L-丝氨酰基-L-脯氨酰基)-2,2-二甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾为，
申请(专利权)人：北京广为医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11