牛磺熊去氧胆酸用于治疗神经退行性疾病的用途制造技术

本发明专利技术涉及牛磺熊去氧胆酸用于治疗神经退行性疾病的用途。特别地，公开用于治疗神经退行性疾病，例如ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和/或色素性视网膜炎的方法，该方法包括向患者施用牛磺熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐。

Use of tauroursodeoxycholic acid in the treatment of neurodegenerative diseases

【技术实现步骤摘要】
牛磺熊去氧胆酸用于治疗神经退行性疾病的用途本申请是申请号为201380077879.3，申请日为2013年7月1日，专利技术名称为“牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)用于治疗神经退行性疾病的用途”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术的目的是TUDCA或其药学上可接受的盐在治疗神经退行性疾病，例如ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和/或色素性视网膜炎中的用途。这种治疗的接受者优选是人。
技术介绍
肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种迅速进行性的和致命的神经退行性病症，其特征在于中枢神经系统的上和下运动神经元的损失(1)。脊髓前角和脑干中的下运动神经元的退化导致进行性肌萎缩，并因呼吸衰竭最终导致在几年内死亡。一些复杂的生化和调控通路可能参与ALS的发病(2)。这些不同的通路彼此相互作用，最终导致受控的细胞死亡或细胞凋亡，其被认为是许多神经退行性疾病(包括ALS)的共同促进因子(3、4)。此外，最近的证据提示线粒体功能障碍在这种必然且迅速致命的疾病的发病中的作用(5、6)。在ALS研究中，可能逆转失能进展的疾病改变疗法(diseasemodifyingtherapy)的开发具有最高的优先级。迄今为止，只有利鲁唑(一种抑制谷氨酸释放的药物)显示了适度的疾病改变效果，因为在18个月的治疗后利鲁唑将生存期延长三个月，尽管如果有针对机能恶化的任何作用也是很小的(7)。不幸的是，在阻止或显著减缓ALS的退化进程中，这种方法尚未被证明是令人满意的(8、9)。牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是亲水性胆汁酸，其通常在人肝脏中通过将牛磺酸轭合至熊去氧胆酸以非常低的水平内源性地产生。通常将这种物质用作胆汁酸替代疗法用于治疗一些慢性胆汁淤积性肝病，以溶解胆结石，并作为胆结石形成的预防剂(10)。TUDCA增加胆汁的胆固醇溶解活性，此外拥有多种辅助功能，包括通过不同机制抑制线粒体相关的细胞凋亡(11)。还已知TUDCA具有细胞保护和抗细胞凋亡作用(12、13)。在亨廷顿病的转基因动物模型中和在中风动物模型中，TUDCA是有效的神经保护药物(20、21)。在帕金森病的大鼠模型中，TUDCA改善黑质移植物的存活和功能(22)。最近，已经证明在大鼠脊髓损伤后，TUDCA保护其免受二次伤害(23)。可以将熊去氧胆酸(ursodesossicolicacid)的治疗效果归因于成功地将TUDCA递送至中枢神经系统(24)，及其多种细胞保护作用。在最近的出版物中，在ALS患者中使用交叉、随机、安慰剂对照设计，测试口服可溶的熊去氧胆酸处方持续三个月(19)。相比于安慰剂，在治疗组中观察到恶化率的非显著的34％的相对减缓。因此，需要改进的治疗，其将阻止或显著减缓神经退行性的进程，并且被患者良好地耐受。
技术实现思路
现已出人意料地发现，向传统治疗难治的患者施用TUDCA对于治疗神经退行性疾病特别有效，特别是对于治疗ALS，因为其显著减缓疾病的进展，因而改善患者的生活质量。因此，本专利技术的目的是TUDCA或其药学上可接受的盐在治疗神经退行性疾病，例如ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和/或色素性视网膜炎中的用途。更优选地，所述神经退行性疾病为肌萎缩性侧索硬化症。如本文所使用，术语“治疗神经退行性疾病”是指阻止或显著减缓这种神经退行性疾病的进展。根据本专利技术的实施方案，将TUDCA或其药学上可接受的盐施用至哺乳动物，优选施用至人。对于TUDCA或其药学上可接受的盐的合适的施用途径包括口服途径或肠胃外途径，优选口服途径。根据另一个实施方案，将TUDCA或其药学上可接受的盐施用至传统治疗难治的患者，所述传统治疗例如基于利鲁唑的ALS治疗。根据另一个实施方案，在传统治疗之后施用TUDCA或其药学上可接受的盐，所述传统治疗例如基于利鲁唑的ALS治疗。根据另一个实施方案，将TUDCA或其药学上可接受的盐与传统治疗组合施用，所述传统治疗例如基于利鲁唑的ALS治疗(含或不含维生素E)。根据另一个实施方案，将TUDCA或其药学上可接受的盐以至少每日1.5g的剂量施用，优选以每日约2g的剂量施用。根据另一个实施方案，将TUDCA或其药学上可接受的盐至少每日施用两次，更优选以1g的剂量每日施用两次。根据另一个实施方案，将TUDCA施用持续至少30周，优选持续至少54周。本专利技术另外的目的是包含TUDCA或其药学上可接受的盐和至少一种生理学上可接受的赋形剂的药物组合物，其用于治疗神经退行性疾病，例如ALS、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和/或色素性视网膜炎的用途。根据一个实施方案，将本专利技术的药物组合物作为与利鲁唑的联合制剂施用，用于同时、分别或依次使用。附图说明图1研究流程图和患者的安排。图2A和图2B在使用安慰剂(空心柱，n＝17)或TUDCA(牛磺熊去氧胆酸，灰色柱，n＝17)的54周治疗结束时，ALSFRS-R得分的基线调整绝对值(图2A)和基线调整百分比变化(图2B)。数据显示为全分析集的平均值和95％置信区间。p值是指组间差异的统计显著性。图3在两个组(安慰剂患者和TUDCA患者)中生存概率的Kaplan-Meier估计(P＝0.092；对数秩检验)。图4线性回归分析：TUDCA患者(黑色圆圈，斜率＝-0.388)和安慰剂患者(白色圆圈，斜率＝-0.262)的ALSFFRS-R平均得分和时间(周)之间的关系。具体实施方式实验部分本临床研究旨在评价当将TUDCA加入至利鲁唑时，TUDCA在ALS患者中的疾病改变作用。研究人群符合条件的患者年龄在18-75岁，且具有如修订的ElEscorial标准(therevisedElEscorialcriteria)(14)所定义的临床上拟诊的(probable)或确诊的ALS疾病，在研究开始时具有小于12个月的病程。患者需要具有等于或大于预测值的75％的用力肺活量(FVC)，具有使用利鲁唑和维生素E的稳定的治疗方案至少3个月，并且具有在过去3个月期间疾病进展的证据。这些入选标准是旨在招募没有严重失能的患者，其病情进展可以被有效地监控。不适合本研究的患者为之前接受过气管造口术或胆囊切除术的那些患者，有运动或感觉神经传导阻滞的迹象、有痴呆、患有活动性消化性溃疡或活动性恶性肿瘤的那些患者。也排除孕妇和哺乳母亲，或者有生育的可能性，但未采取有效的节育措施的女性。所有符合条件的患者作出书面知情同意以参与这项研究，所述研究已被医院伦理委员会批准。研究设计这项研究是II期、多中心(3个意大利中心)、随机(1:1)、双盲、安慰剂对照、平行组研究。在用稳定的利鲁唑(50mg每日两次)和维生素E(300mg每日四次)治疗的12周磨合期后，研究治疗的研究持续时间为54周，使用安慰剂或TUDCA(1g每日两次口服)。通过生成对研究者和统计人员保密的随机列表独立地进行随机分组。在12周的磨合观察期期间跟踪所有患者，在其间他们经历了两次面对面访问(in-personvisit)，以评估合并用药、不良事件的发生、对利鲁唑和维生素E治疗的依从性以及失能的程度(ALSFRS-R)。在磨合阶段结束时，符合条件的患者进入54周的随机分组治疗期，其中每6周进行面对面访问。在随机分组和在每次随访中，采集用于常规检查的血液样品，进行以下的评估：使用AL本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包含牛磺熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐和至少一种生理学上可接受的赋形剂的药物组合物作为与利鲁唑的联合制剂在制备用于治疗哺乳动物中神经退行性疾病的药物中的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为肌萎缩性侧索硬化症，其中将所述牛磺熊去氧胆酸以至少每日1.5g的剂量施用，至少持续30周。

【技术特征摘要】
1.包含牛磺熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐和至少一种生理学上可接受的赋形剂的药物组合物作为与利鲁唑的联合制剂在制备用于治疗哺乳动物中神经退行性疾病的药物中的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病为肌萎缩性侧索硬化症，其中将所述牛磺熊去氧胆酸以至少每日1.5g的剂量施用，至少持续30周。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，将所述牛磺熊去氧胆酸以每日2g的剂量施用，至少持续30周。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于所述哺乳动物是人。4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于将所述牛磺熊去氧胆酸或其药学上可接受的盐通过口服或肠胃外途径施用。5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于将所述牛磺熊去氧胆酸或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·里纳尔迪，
申请(专利权)人：贝斯迪大药厂，
类型：发明
国别省市：意大利,IT