【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】特异性用于次要组织相容性(H)抗原HA-1的TCR及其用途关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本形式提供，以代替纸质副本，并且特此以引用的方式并入到说明书中。包含序列表的文本文件的名称为360056_455WO_SEQUENCE_LISTING.txt。文本文件为200KB，创建于2017年9月22日，并且通过EFS-Web电子递交。政府权益声明本专利技术在美国国立卫生研究院授予的CA154532政府资助下进行。政府对本专利技术具有一定的权利。
技术介绍
患有恶性血液病的患者可用异基因造血干细胞移植(HCT)来治疗。在美国，例如在过去的35年里，异基因HCT移植手术稳步上升，其中自2013年起每年有大约8,000例移植(参见CIBMTR2016概述)。然而，此后可发生恶性血液病复发。目前，大量的接受HCT用于治疗急性白血病的患者复发(单单在美国，每年有大约2,000位患者在HCT后复发，或约25％至50％；参见Sucheston-Campbell等人,Curr.Hematol.Malig.Rep.10:45-58,2015)。在不能达到深度完全缓解和/或在HCT之前...
【技术保护点】
1.一种工程化免疫细胞，其包含编码结合蛋白的异源多核苷酸，所述结合蛋白包括：(a)T细胞受体(TCR)α链可变(Vα)域，其具有由TRAV17基因、TRAV21基因或TRAV10基因编码的氨基酸序列，以及TCRβ链可变(Vβ)域，其包含SEQ ID NO:13‑17和86中的任一个的CDR3氨基酸序列；(b)TCR Vα域，其包含SEQ ID NO:87‑92中的任一个的CDR3氨基酸序列，以及TCR Vβ域，其具有由TRBV7‑9基因编码的氨基酸序列；或(c)TCR Vα域，其包含SEQ ID NO:87‑92中的任一个的CDR3氨基酸序列，以及TCR Vβ域，其包含SE...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 US 62/399,2911.一种工程化免疫细胞，其包含编码结合蛋白的异源多核苷酸，所述结合蛋白包括：(a)T细胞受体(TCR)α链可变(Vα)域，其具有由TRAV17基因、TRAV21基因或TRAV10基因编码的氨基酸序列，以及TCRβ链可变(Vβ)域，其包含SEQIDNO:13-17和86中的任一个的CDR3氨基酸序列；(b)TCRVα域，其包含SEQIDNO:87-92中的任一个的CDR3氨基酸序列，以及TCRVβ域，其具有由TRBV7-9基因编码的氨基酸序列；或(c)TCRVα域，其包含SEQIDNO:87-92中的任一个的CDR3氨基酸序列，以及TCRVβ域，其包含SEQIDNO:13-17和86中的任一个的CDR3氨基酸序列，其中所述编码的结合蛋白能够特异性结合至含有HA-1H抗原的肽并且不结合至不含有HA-1H抗原的肽。2.如权利要求1所述的工程化免疫细胞，其中：(a)所述编码的VβCDR3包含SEQIDNO:14的氨基酸序列，并且所述编码的VαCDR3包含SEQIDNO:88的氨基酸序列；(b)所述编码的VβCDR3包含SEQIDNO:13的氨基酸序列，并且所述编码的VαCDR3包含SEQIDNO:87的氨基酸序列；(c)所述编码的VβCDR3包含SEQIDNO:15的氨基酸序列，并且所述编码的VαCDR3包含SEQIDNO:89的氨基酸序列；(d)所述编码的VβCDR3包含SEQIDNO:16的氨基酸序列，并且所述编码的VαCDR3包含SEQIDNO:90的氨基酸序列；(e)所述编码的VβCDR3包含SEQIDNO:17的氨基酸序列，并且所述编码的VαCDR3包含SEQIDNO:91的氨基酸序列；或(f)所述编码的VβCDR3包含SEQIDNO:86的氨基酸序列，并且所述编码的VαCDR3包含SEQIDNO:92的氨基酸序列。3.如权利要求1或2所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的Vα域包含与SEQIDNO:2、4、6、8、10和12中的任一个的氨基酸序列具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列。4.如权利要求1-3中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的Vβ域包含与SEQIDNO:1、3、5、7、9和11中的任一个的氨基酸序列具有至少约90％序列同一性的氨基酸序列。5.如权利要求3或4所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的Vα域不包含CDR1的氨基酸序列中的变化，所述编码的Vβ域不包含CDR1的氨基酸序列中的变化，或所述编码的Vα域的CDR1和所述编码的Vβ域的CDR1不包含氨基酸序列中的变化。6.如权利要求3-5中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的Vα域不包含CDR2的氨基酸序列中的变化，所述编码的Vβ域不包含CDR2的氨基酸序列中的变化，或所述编码的Vα域的CDR2和所述编码的Vβ域的CDR2不包含氨基酸序列中的变化。7.如权利要求1-6中任一项所述的工程化免疫细胞，其中：(a)所述编码的Vβ域包含SEQIDNO:3的氨基酸序列或由其组成，并且所述编码的Vα域包含SEQIDNO:4的氨基酸序列或由其组成；(b)所述编码的Vβ域包含SEQIDNO:1的氨基酸序列或由其组成，并且所述编码的Vα域包含SEQIDNO:2的氨基酸序列或由其组成；(c)所述编码的Vβ域包含SEQIDNO:5的氨基酸序列或由其组成，并且所述编码的Vα域包含SEQIDNO:6的氨基酸序列或由其组成；(d)所述编码的Vβ域包含SEQIDNO:7的氨基酸序列或由其组成，并且所述编码的Vα域包含SEQIDNO:8的氨基酸序列或由其组成；(e)所述编码的Vβ域包含SEQIDNO:9的氨基酸序列或由其组成，并且所述编码的Vα域包含SEQIDNO:10的氨基酸序列或由其组成；或(f)所述编码的Vβ域包含SEQIDNO:11的氨基酸序列或由其组成，并且所述编码的Vα域包含SEQIDNO:12的氨基酸序列或由其组成。8.如权利要求1-7中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含与SEQIDNO:19-22、24和26中的任一个的氨基酸序列具有至少约90％序列同一性的TCRα链恒定域。9.如权利要求1-8中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含与SEQIDNO:18、23和25中的任一个的氨基酸序列具有至少约90％序列同一性的TCRβ链恒定域。10.如权利要求1-9中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含具有与SEQIDNO:28、30、32、34、36和38中的任一个的氨基酸序列至少约90％同一的氨基酸序列的TCRα链。11.如权利要求1-10中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含TCRα链，所述TCRα链包含SEQIDNO:28、30、32、34、36和38中的任一个的氨基酸序列或由其组成。12.如权利要求1-11中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含具有与SEQIDNO:27、29、31、33、35和37中的任一个的氨基酸序列至少约90％同一的氨基酸序列的TCRβ链。13.如权利要求1-12中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含TCRβ链，所述TCRβ链包含SEQIDNO:27、29、31、33、35和37中的任一个的氨基酸序列或由其组成。14.如权利要求8-13中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含：(a)TCRβ链，其包含SEQIDNO:27的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；以及TCRα链，其包含SEQIDNO:28的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；(b)TCRβ链，其包含SEQIDNO:29的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；以及TCRα链，其包含SEQIDNO:30的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；(c)TCRβ链，其包含SEQIDNO:31的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；以及TCRα链，其包含SEQIDNO:32的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；(d)TCRβ链，其包含SEQIDNO:33的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；以及TCRα链，其包含SEQIDNO:34的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；(e)TCRβ链，其包含SEQIDNO:35的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；以及TCRα链，其包含SEQIDNO:36的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；或(f)TCRβ链，其包含SEQIDNO:37的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成；以及TCRα链，其包含SEQIDNO:38的氨基酸序列或由所述氨基酸序列组成。15.如权利要求10-14中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述(i)编码所述TCRα链的异源多核苷酸和所述(ii)编码所述TCRβ链的异源多核苷酸被包含在单个开放阅读框中，其中所述单个开放阅读框还包含编码设置在(i)与(ii)之间的自切割肽的多核苷酸。16.如权利要求15所述的工程化免疫细胞，其中编码所述自切割肽的所述多核苷酸包含SEQIDNO:76-84中的任一个的核苷酸序列或由其组成。17.如权利要求15或16所述的工程化免疫细胞，其中所述单个开放阅读框包含与SEQIDNO:59-63中的任一个的核苷酸序列至少约80％同一的核苷酸序列。18.如权利要求17所述的工程化免疫细胞，其中所述单个开放阅读框包含SEQIDNO:59-63中的任一个的核苷酸序列或由其组成。19.如权利要求15-18中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的单个开放阅读框包含SEQIDNO:53-57中的任一个的氨基酸序列或由其组成。20.如权利要求1-19中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白能够特异性结合至HA-1H肽:HLA复合物。21.如权利要求20所述的工程化免疫细胞，其中所述HLA包含HLA-A*0201。22.如权利要求1-21中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述HA-1H肽包含氨基酸序列VLHDDLLEA(SEQIDNO:66)。23.如权利要求1-22中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含TCR、TCR的抗原结合片段或嵌合抗原受体(CAR)。24.如权利要求23所述的工程化免疫细胞，其中所述TCR的抗原结合片段包含单链TCR(scTCR)。25.如权利要求23所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含CAR。26.如权利要求23所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的结合蛋白包含TCR。27.如权利要求1-26中任一项所述的工程化免疫细胞，其还包含编码以下的异源多核苷酸：(a)安全开关蛋白；(b)选择标志物；(c)CD8辅助受体β链；(d)CD8辅助受体α链；或(e)其任何组合。28.如权利要求27所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的安全开关蛋白包含：(i)截短的EGF受体(tEGFR)；(ii)iCasp9；(iii)RQR多肽；(iv)myc表位；或(v)其任何组合。29.如权利要求27或28所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的选择标志物包含：(i)RQR多肽；(ii)截短的低亲和力神经生长因子(tNGFR)；(iii)截短的CD19(tCD19)；(iv)截短的CD34(tCD34)；或(v)其任何组合。30.如权利要求27-29中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的CD8辅助受体包含β链，所述β链包含SEQIDNO:71-75中的任一个的氨基酸序列。31.如权利要求27-30中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的CD8辅助受体为重组CD8辅助受体，其包含具有SEQIDNO:69的氨基酸序列的RQR多肽。32.如权利要求31所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的RQR多肽被包含在所述编码的CD8辅助受体的β链中。33.如权利要求31或32所述的工程化免疫细胞，其中所述编码的RQR多肽被包含在所述编码的CD8辅助受体的α链中。34.如权利要求32所述的工程化免疫细胞，其包含编码iCasp9的异源多核苷酸和编码重组CD8辅助受体蛋白的异源多核苷酸，所述重组CD8辅助受体蛋白包含含有RQR多肽的β链。35.如权利要求32或34所述的工程化免疫细胞，其包含从5'至3'编码([iCasp9多肽]-[猪捷申病毒2A(P2A)肽-[TCRβ链]-[P2A肽]-[TCRα链]-[P2A肽]-[包含RQR多肽的CD8β链]-[P2A肽]-[CD8α链])的异源多核苷酸。36.如权利要求27-35中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述编码TCRβ链的多核苷酸包含SEQIDNO:41的核苷酸序列或由其组成，并且其中所述编码TCRα链的多核苷酸包含SEQIDNO:42的核苷酸序列或由其组成。37.一种工程化免疫细胞，其包含异源转基因多核苷酸，所述异源转基因多核苷酸包含SEQIDNO:85的核苷酸序列或由其组成。38.如权利要求1-37中任一项所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞为T细胞、NK细胞或NK-T细胞。39.如权利要求38所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞为CD4+T细胞或CD8+T细胞。40.如权利要求39所述的工程化免疫细胞，其中所述免疫细胞包含PD-1基因、LAG3基因、TIM3基因、CTLA4基因、HLA组分基因、TCR组分基因或其任何组合的染色体基因敲除。41.如权利要求40所述的工程化免疫细胞，其中所述染色体基因敲除包含HLA组分基因的敲除，所述HLA组分基因选自α1巨球蛋白基因、α2巨球蛋白基因、α3巨球蛋白基因、β1微球蛋白基因，或β2微球蛋白基因。42.如权利要求41所述的工程化免疫细胞，其中所述染色体基因敲除包含TCR组分基因的敲除，所述TCR组分基因选自TCRα可变区基因、TCRβ可变区基因、TCR恒定区基因，或其组合。43.一种组合物，其包含权利要求1-42中任一项所述的工程化免疫细胞和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。44.一种单位剂量，其包含有效量的(i)如权利要求1-42中任一项所述的工程化免疫细胞或(ii)根据权利要求43所述的组合物。45.如权利要求44所述的单位剂量，其包含以约1:1比率组合在一起的(i)包含至少约30％工程化CD4+T细胞的组合物，和(ii)包含至少约30％工程化CD8+T细胞的组合物，其中所述单位剂量基本上不含有天然T细胞。46.一种用于治疗或预防受试者中以HA-1H抗原的表达为特征的过度增殖性疾病的复发的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求44或45所述的单位剂量，从而治疗所述过度增殖性疾病。47.如权利要求46所述的方法，其中所述HA-1H抗原存在于由所述受试者中的过度增殖细胞表达的HLA复合物中。48.如权利要求46或47所述的方法，其中所述过度增殖性疾病包括恶性血液病。49.如权利要求48所述的方法，其中所述恶性血液病包括白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常疾病或骨髓瘤。50.如权利要求49所述的方法，其中所述恶性血液病包括白血病。51.如权利要求50所述的方法，其中所述白血病选自急性髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、混合表型急性白血病(MPAL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴细胞白血病、毛细胞白血病或慢性淋巴细胞白血病(CLL)。52.如权利要求51所述的方法，其中所述恶性血液病包括淋巴瘤。53.如权利要求52所述的方法，其中所述淋巴瘤选自霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CD37+树突细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、粘膜相关淋巴组织(MALT)的结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节性边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或伯基特氏淋巴瘤。54.如权利要求49所述的方法，其中所述恶性血液病包括骨髓增生异常疾病。55.如权利要求54所述的方法，其中所述骨髓增生异常疾病选自难治性血细胞减少症伴单系发育异常(难治性贫血、难治性中性粒细胞减少症和难治性血小板减少症)、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞(RARS)、难治性贫血伴环形铁粒幼细胞–血小板增多症(RARS-t)、难治性血细胞减少症伴多系发育异常(RCMD)、难治性血细胞减少症伴多系发育异常和环形铁粒幼细胞(RCMD-RS)、难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)、不可分类的骨髓增生异常或儿童难治性血细胞减少症。56.如权利要求46-55中任一项所述的方法，其中所述受试者正接受或先前接受造血细胞移植(HCT)。57.如权利要求56所述的方法，其中所述HCT包括供体造血细胞，所述供体造血细胞包含编码HLA组分的基因的染色体敲除、编码TCR组分的基因的染色体敲除或两者。58.如权利要求46-57中任一项所述的方法，其中所述受试者先前接受淋巴清除化疗。59.如权利要求58所述的方法，其中所述淋巴清除化疗包括环磷酰胺、氟达拉滨、抗胸腺细胞球蛋白、或其组合。60.如权利要求46-59中任一项所述的方法，其中包含在所述单位剂量中的所述工程化细胞的一种或多种对于所述受试者是同种异体的。61.一种用于调节过继免疫疗法的方法，所述方法包括向先前已接受根据权利要求27-42中任一项所述并且包含编码安全开关蛋白的异源多核苷酸的工程化免疫细胞的受试者，施用有效消融所述受试者中先前施用的工程化免疫细胞的量的所述安全开关蛋白的同源化合物。62.如权利要求61所述的方法，其中：(a)所述安全开关蛋白包含tEGF...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·布里克利，R·多萨，D·佐默迈尔，
申请(专利权)人：弗雷德哈钦森癌症研究中心，
类型：发明
国别省市：美国,US
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