用于治疗感染的角鲨胺酰胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐，其中R'表示‑(CRaRb)n‑X‑(CRcRd)m‑[Y‑(CReRf)o]t‑NR9R10基团，并且X和Y独立地表示‑NR11‑基团，‑O‑基团或包含至少一个氮原子的具有5或6元的二价杂环基团。本发明专利技术还涉及包含它的药物或兽医用组合物，并且涉及所述组合物作为药物，更特别是在治疗细菌，真菌，病毒或寄生虫感染中的用途。本发明专利技术还涉及包含这种式(I)化合物与除这种式(I)化合物之外的抗生素的组合的药物或兽医用组合物。

Squaramide derivatives for the treatment of infections

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗感染的角鲨胺酰胺衍生物
本专利技术涉及用于治疗人或动物的细菌、真菌、病毒或寄生虫感染的角鲨胺类似物，并且还涉及包含其的药物或兽医用组合物。
技术介绍
1993年，角鲨胺(一种主要来自小鲨鱼Squalusacanthias组织的天然类固醇)被证明是一种非常活跃的物质，其基本上具有针对细胞的抗血管生成活性以及抗病毒和抗菌活性。化学上，角鲨胺是一种两亲性的新分子。因此，它包括非极性中心部分(胆甾烷型骨架)和两个极性末端(多胺链和硫酸酯基团)。最初，这种水溶性多氨基甾醇对各种革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌，粪肠球菌)和革兰氏阴性菌(大肠杆菌，铜绿假单胞菌)、真菌(白色念珠菌，热带念珠菌)和原生动物具有抗血管生成和抗菌特性。由于角鲨胺的天然来源有限，因此寻求合成的角鲨胺的氨基甾体类似物衍生物。特别描述了衍生物或类似物，其包括10,13-二甲基，17-辛烷胆甾烷或胆甾烯环的位置3或7处的多胺链，任选地分别在位置7或3处羟基化。特别地，对于各种多重抗性革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，下面的式IIa-IIb-IIc-IId和II-1的衍生物被描述为具有类似于角鲨胺的抗菌活性。特别地建议将这些衍生物用于通过气溶胶途径治疗肺部感染。然而，申请人已经观察到这些化合物具有显著的细胞毒性，并且式IIc和IId的化合物对某些革兰氏阴性细菌如大肠杆菌具有低活性。用于区域局部施用的聚氨基胆甾烷或胆甾烯类型的抗菌氨基甾体衍生物特别地从WO2011/067501中已知用于金黄色葡萄球菌的快速皮肤-粘液去殖化，尤其是以软膏或乳膏形式。此外，专利US5856535公开了氨基甾醇酯，其中一些尤其具有血管生成抑制活性、抗增殖活性或抗菌活性。但是，所述文献中描述的化合物都并非特别是酰胺。作为文献的陈文华等人“对角鲨胺模拟的生物共轭方法：洞察生物作用的机制”，BioconjugateChemistry，vol.17，No.6，1582-1591和AMBellini等人“碱性胆烷衍生物第IX部分的抗菌活性”，ArchivdesPharmazie，vol.323，No.4，201-205也是已知的。然而，这些文献不仅描述了结构上远离本专利技术化合物的化合物，而且描述了不具有有利抗微生物活性的化合物。现在已经发现了对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有良好抗菌活性，同时有利地比角鲨胺具有更低细胞毒性的角鲨胺类似物化合物。凭借其化学结构，这种新型分子具有比US5856535中描述的化合物更好的化学稳定性。这些化合物具有预防和/或抑制和/或治疗人或动物细菌、真菌、病毒或寄生虫感染的有利活性。这些化合物也是抗生素替代品的选择化合物。根据本专利技术的具体实施方式，其旨在用于家养哺乳动物，例如反刍动物，马，猪，狗和猫，以及野生动物。根据甚至更具体的实施方式，其旨在用于宠物，甚至更准确地用于狗和猫，或用于啮齿动物，并且更特别地用于狗和猫。根据本专利技术的化合物提供优异的抗细菌活性，同时防止出现抗性，这是一个主要优点，因为出现对常规抗生素的抗性的问题已成为公共健康问题。由于它们的作用机理不同于抗生素，因此本专利技术的化合物是抗生素的优异替代品。
技术实现思路
因此，根据第一方面，本专利技术涉及式(I)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R1和R2独立地表示氢原子，SO3H基团或羟基，R'表示基团-(CRaRb)n-X-(CRcRd)m-[Y-(CReRf)o]t-NR9R10，Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地表示氢原子，(C1-C8)烷基或(C6-C10)芳基，X和Y独立地表示基团-NR11-，基团-O-或包含至少一个氮原子的二价5-元或6-元杂环基团，R9和R10独立地表示氢原子，(C1-C8)烷基或者与带有它们的氮原子一起形成任选地被一个或两个基团＝O或＝S取代的5-元或6-元杂环基团，R11表示氢原子，(C1-C8)烷基或-(CH2)s-NH2基团，R15和R16独立地表示氢原子，(C1-C8)烷基或(C6-C10)芳基，n，m，o和s独立地表示1至5之间的整数，t等于0，1，2或3。在本专利技术的上下文中：-“烷基”基团表示直链或支链的饱和烃基基团，其具有1至8个碳原子，特别是1至6个碳原子，优选是1至4个碳原子。当它们是直链时，可以特别提及甲基，乙基，丙基，丁基，戊基和己基。当它们是支链时，可以特别提及异丙基，叔丁基，2-甲基丁基，2-甲基戊基和1-甲基戊基。-为了本专利申请的目的，术语“芳基”基团是指具有6至10个碳原子的单环或双环烃基芳族体系。在芳基中，可以特别提及苯基或萘基，甚至更特别是苯基。-为了本专利申请的目的，术语“杂环”基团是指包含一个或多个杂原子如O，N或S的单环或双环，饱和，不饱和或芳族烃基体系。杂环基团特别包括杂芳基或杂环烷基。-“杂芳基”基团表示单环或双环，5-元至7-元(环原子)，特别是5-元至6-元芳族体系，其包含一个或多个选自氮，氧和硫的杂原子。在杂芳基中，可以提及咪唑基，吡嗪基，噻吩基，恶唑基，呋喃基和吡咯基。-“杂环烷基”基团表示5-元至7-元(环原子)，特别是5-元至6-元饱和的单环或双环体系，其包含一个或多个选自N，O和S的杂原子。在杂环烷基中，特别提及吡唑烷，哌啶，吗啉和哌嗪。-如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在有效医学判断的范围内适合用于与人和小动物的细胞接触而没有毒性、刺激和过度的过敏反应等并且与合理的优势/风险比成比例的化合物、组合物和/或剂型。-表述“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的无机和有机酸的加成盐，以及本专利技术化合物的药学上可接受的碱的加成盐。这些盐包括酸加成盐，即包括碱性官能团如胺的化合物的有机或无机酸盐，或碱加成盐，即包括酸官能团如羧酸的化合物的碱金属或有机盐。这些盐可以在化合物的最终分离和/或纯化过程中原位制备。特别地，酸加成盐可以通过使纯化的化合物与有机酸或无机酸分别反应并分离由此形成的盐来制备。酸加成盐的实例包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘二甲酸盐，甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，氨基磺酸盐，丙二酸盐，水杨酸盐，丙酸盐，亚甲基双-b-羟基萘甲酸盐，龙胆酸，羟乙基磺酸盐，二对甲苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，环己基氨基磺酸盐和喹啉月桂基磺酸盐和类似的盐。(参见，例如，S.M.Berge等人，“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci，66，第1-19页(1977))。-碱加成盐也可以通过使纯化的其酸形式的化合物与有机或无机碱分别反应并分离由此形成的盐来制备。碱加成盐的实例包括钠盐，钾盐，钙盐，钡盐，锌盐，镁盐和铝盐。钠盐和钾盐是优选的。碱加成盐可以特别由碱金属或碱土金属氢化物或氢氧化物制备，包括氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化铝，氢氧化锂，氢氧化镁和氢氧化锌。在通式(I)的化合物中，化合物的第一亚组由其中R1和R2独立地表示氢原子或羟基的化合物形成。在通式(I)的化合物中，化合物的第二亚组由其中R15和R16独立地表示氢原子或(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.15 FR 16586501.一种式(I)化合物以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R1和R2独立地表示氢原子，SO3H基团或羟基，R'表示基团-(CRaRb)n-X-(CRcRd)m-[Y-(CReRf)o]t-NR9R10，Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf独立地表示氢原子，(C1-C8)烷基或(C6-C10)芳基，X和Y独立地表示基团-NR11-，基团-O-或包含至少一个氮原子的二价5-元或6-元杂环基团，R9和R10独立地表示氢原子，(C1-C8)烷基或者与带有它们的氮原子一起形成任选地被一个或两个基团＝O或＝S取代的5-元或6-元杂环基团，R11表示氢原子，(C1-C8)烷基或-(CH2)s-NH2基团，R15和R16独立地表示氢原子，(C1-C8)烷基或(C6-C10)芳基，n，m，o和s独立地表示1至5之间的整数，t等于0，1，2或3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于由以下亚组中的至少一个定义：-式(I)化合物的第一亚组，其中R1和R2独立地表示氢原子或羟基，-式(I)化合物的第二亚组，其中R15和R16独立地表示氢原子或(C1-C4)烷基，-式(I)化合物的第三亚组，其中X是-NH-基团，包括一个或两个氮原子的6-元杂环基团，优选1,4-亚哌嗪基或1,4-亚哌啶基，-式(I)化合物的第四亚组，其中R9和R10表示氢原子，-式(I)化合物的第五亚组，其中Ra，Rb，Rc，Rd，Re和Rf表示氢原子，-式(I)化合物的第六亚组，其中Y是基团-NR11-且其中R11表示氢原子，(C1-C4)烷基或-(CH2)s-NH2基团且其中s等于1，2或3，-式(I)化合物的第七亚组，其中m等于2，3，4或5，更优选2或3，-式(I)化合物的第八亚组，其中n等于2，3，4或5，更优选2，3或4，-式(I)化合物的第九亚组，其中m不是4，-式(I)化合物的第十亚组，其中o等于2或3，-式(I)化合物的第十一亚组，其中基团-NHR'选自以下：-或由如上所定义的亚组的组合定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于表示式(I')以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R1和R2如权利要求1或2中所定义，R15和R16独立地表示氢原子或(C1-C8)烷基，n表示整数2，3或4，m表示整数2，3或4，X表示基团-NR11-或包含一个或两个氮原子的二价5-元或6-元杂环基团，例如1,4-亚哌嗪基或1,4-亚哌啶基，R4和R11独立地表示氢原子，(C1-C8)烷基或-(CH2)s-NH2基团，R5表示氢原子，-(CH2)p-NH2基团，-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH2基团或-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH-(CH2)r-NH2基团，p，q，r和s独立地表示可以在1至5范围内的整数。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其特征在于R15和R16独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基，例如甲基或异丙基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其特征在于n等于2且m等于3，n等于2且m等于2，n等于3且m等于4，或者n等于3且m等于3。6.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，其特征在于X表示基团-NR11-或1,4-亚哌嗪基，并且R4和R11独立地表示氢原子，甲基或-(CH2)s-NH2基团且其中s等于2或3。7.根据权利要求3至5中任一项所述的化合物，其特征在于R5表示氢原子，-(CH2)p-NH2基团，-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH2基团或-(CH2)p-NH-(CH2)q-NH-(CH2)r-NH2基团，其中p等于2或3，q等于2且r等于2。8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其特征在于可选地表示：-式(Ia)以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R15，R16，R1和R2如权利要求3至5中任一项所定义，X表示-NH-基团或1,4-亚哌嗪基，R5表示氢原子或-(CH2)p-NH2基团，其中p等于2或3，-式(Ib)以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R15，R16，R1和R2如权利要求3至5中任一项所定义，u等于0，1，2或3，优选等于1，2或3，R6和R7独立地表示氢原子或(C1-C8)烷基，优选氢原子或(C1-C4)烷基，-式(Ic)以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R15，R16，R1，R2，n和m如权利要求3至5中任一项所定义，并且R8表示(C1-C8)烷基，优选甲基，或-(CH2)s-NH2基团且其中s是整数，可以在1至5范围内，优选等于2或3，-式(Id)以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R15，R16，R1和R2如权利要求3至5中任一项所定义，R5表示-(CH2)p-NH2基团，其中p等于2或3，或-式(Ie)以及其立体异构体、立体异构体的混合物和/或药学上可接受的盐：其中，R15，R16，R1和R2如根据权利要求3至5中任一项所定义，R5表示-(CH2)p-NH2基团，其中p等于2或3。9.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其选自以下化合物：-(1)3β-诺精胺-N-异丙基脱氧胆酰胺，-(2)3β-诺亚精胺-N-异丙基脱氧胆酰胺，-(3)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-N-异丙基脱氧胆酰胺，-(4)3β-诺精胺-N-异丙基胆酰胺，-(5)3β-诺亚精胺-N-异丙基胆酰胺，-(6)3β-(1,4-双(3-氨丙基)哌嗪)-N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM·布鲁内尔，M·布兰切特，JP·马克，
申请(专利权)人：维克公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR