胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法技术

本发明专利技术提供了一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加水进行不超过1min的振摇，得到溶散均匀的胶态溶液，将胶态溶液立即离心，分离出上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法检测上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。本发明专利技术建立的胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法专属性强，准确度高，重复性好，线性关系好，灵敏度高，可以作为胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的质量控制方法，以有效控制胶体果胶铋及其制剂的产品质量。

Determination of free bismuth in colloidal bismuth pectin or bismuth pectin-containing preparations

【技术实现步骤摘要】
胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法
本专利技术属于胶体果胶铋质量控制
，涉及一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋检测方法。
技术介绍
胶体果胶铋及其胶囊是山西振东安特生物制药有限公司前身太原市红星制药厂的首创药品。该药品于1992年7月经原国家卫生部首先批准太原市红星制药厂生产上市。胶体果胶铋胶囊的活性成分胶体果胶铋为黄色粉末，不溶于乙醇、丙酮、乙醚等有机溶剂，在水中可形成稳定的胶体分散系，在人工胃液中可形成凝胶。胶体果胶铋及其胶囊剂已收载于《中国药典》2015年版二部。胶体果胶铋含量以铋(Bi)计为14.0～16.0%。取胶体果胶铋50mg，加水50ml，振摇，pH值为8.5～10.5。取胶体果胶铋0.25g，置100ml具塞量筒中，加水至100ml，强力振摇1min，使成胶态溶液，静置1hr，胶态物的顶面不得下降至97ml刻度以下。胶体果胶铋为胃粘膜保护剂，在胃酸环境中形成稳定凝胶体，覆盖在黏膜表面，使糜烂面和溃疡灶与胃酸及胃蛋白酶隔离，对受损黏膜起到保护作用，促进溃疡组织修复和愈合；可刺激内源性前列腺素和表皮生长因子产生，加速溃疡面愈合和炎症消失，同时具有一定的止血作用。胶体果胶铋作用于幽门螺旋杆菌，有利于根除胃幽门螺杆菌。于学敏等(维敏胶囊各项试验研究结论概述[J].中国新药杂志,1993,2(3):34-36)研究表明，安特®胶体果胶铋胶囊在人工胃液中的特性黏数为126，胶体次枸橼酸铋钾的特性黏数为17，前者为后者的7.4倍。鲁巍峰(中国健康成人铋剂的吸收与药代动力学研究[D].北京:中国协和医科大学,2001)报道安特®胶体果胶铋胶囊人体几乎不吸收，胶体次枸橼酸铋片的AUC0-24hr是安特®胶体果胶铋胶囊的15.6倍。进一步研究表明，铋的吸收与铋颗粒的大小有着直接关系。胶体果胶铋胶囊之所以比胶体次枸橼酸铋片吸收少，主要是由于胶体果胶铋的铋颗粒远远大于胶体次枸橼酸铋的铋颗粒。铋离子、小分子铋的铋颗粒小，人体吸收多；反之，大分子铋的铋颗粒大，人体吸收少。胶体果胶铋是由果胶与铋形成的组成不定的复合物。由于果胶分子为大分子物质，且分子组成不定，因此，在胶体果胶铋的合成过程中，可能会存在未完全合成上去的铋，以及小分子铋，统称游离铋。铋作为一种重金属，一旦过多被人体吸收，将会导致毒性反应，出现肾脏、骨关节以及中枢神经系统等的损害。国家食品药品监督管理总局《关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见（征求意见稿）》将铋剂，包括枸橼酸铋钾颗粒、枸橼酸铋钾胶囊、枸橼酸铋钾片和胶体果胶铋胶囊列为首批选取的10个一致性评价品种，并强调鉴于过量铋盐已知的毒副作用，应在现有原料药和制剂的质量标准中增加游离铋盐的限度控制。《中国药典》2015年版二部中，胶体果胶铋含量以铋(Bi)计，应为14.0～16.0%，但并未区别胶体果胶铋和游离铋，未对游离铋的含量做出相关规定，且采用硝酸消解后络合滴定的方法测定胶体果胶铋含量，也无法将大分子胶体果胶铋与游离铋区分开来。CN104880428B涉及一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中铋含量的测定方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂分散于水中，加入质子酸解离剂，使分散液中氢离子浓度达到0.8～1.2mol/L，解离完全后离心，分离出上清液，加入柠檬酸或抗坏血酸与碘化钾的显色溶液显色，得到供试品溶液，在380～470nm波长处测定吸光度，与相同条件下已知浓度铋对照品溶液的吸光度比较，计算胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的铋含量。该方法解决了直接采用分光光度法测定胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中铋含量时高分子酸根果胶干扰严重的问题，测定结果准确度高，重复性好，可以有效控制胶体果胶铋及其制剂的产品质量。然而，该方法最终给出的胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的铋含量中同样包含了游离铋含量，依然无法将大分子胶体果胶铋与游离铋区分开来。因此，为了保证临床用药的安全性，有必要建立胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法，控制其游离铋的限度。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法，以提高胶体果胶铋及其制剂的临床用药安全性。本专利技术利用胶体果胶铋能够在水中形成稳定的胶体分散系，以及胶体果胶铋与小分子的游离铋存在分子量差异的特性，通过高速离心的手段将胶体果胶铋与游离铋分离，再精密测定游离铋的含量。本专利技术所述的胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法是：将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加水进行不超过1min的振摇，得到溶散均匀的胶态溶液，将胶态溶液立即离心，分离出上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法检测上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。根据胶体果胶铋在水中形成分散体系的粒度分布结果分析，胶体果胶铋分子基本上均大于0.1μm。但是，由于胶体果胶铋在水中可以形成稳定的胶体分散系，黏度大，直接过滤非常困难。因此，将本专利技术所述溶散均匀的胶态溶液以10000转/min以上的转速高速离心不少于5min，就能够使分散于水中的大分子胶体果胶铋完全沉降下来，获得符合检测要求的、没有干扰的上清液用于游离铋的检测。本专利技术最优选的离心条件是以12000转/min的转速高速离心30min。进而，本专利技术也可以将所述胶态溶液先以7000～10000转/min的转速高速离心不少于5min，再将离心液以0.1μm以下的滤膜过滤，同样能够获得符合检测要求的、没有干扰的游离铋检测用上清液。上述方法中最优选的离心条件是以8000转/min的转速离心10min。本专利技术还可以将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，取离心液与低碳醇等比例混合，再以5000～7000转/min的转速离心不少于10min，依然能获得符合检测要求的、没有干扰的游离铋检测用上清液。上述方法中，最优选的离心条件是将两次离心均以6000转/min的转速离心10min。进而，更进一步地，本专利技术还可以将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，将离心液与低碳醇等比例混合，再以3000～7000转/min的转速离心不少于10min后，将离心液以0.1μm以下的滤膜过滤，所获得的上清液同样能够满足游离铋的检测要求。其中，所述的低碳醇是乙醇、甲醇或异丙醇等常规醇类有机溶剂。胶体果胶铋的特点是胶体特性强，黏度大，容易粘附于物体表面。制备胶体果胶铋胶态溶液时，需要使胶体果胶铋快速分散均匀。如果将其置于表面能较高的玻璃材质容器中进行溶散，则胶体果胶铋很容易形成胶状物粘附于玻璃容器表面，需要持续强烈振摇5～10min，或者放置10～20min后再振摇，才能使其分散均匀。而试验证明，较长的振摇时间将会导致测定的重复性变差。因此，本专利技术选用了表面能较小的PP(聚丙烯)、PC(聚碳酸酯)、PE(聚乙烯)等塑料材质容器，助于胶体果胶铋的快速分散，只需振摇1min，即可进行后续的离心分离。进而，本专利技术优选将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂加水制成含胶体果胶铋0.03～3mg/ml的胶态溶液。优选地，本专利技术是采用紫外分光光度法检测胶体果胶铋或含胶体果胶铋本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加水进行不超过1min的振摇，得到溶散均匀的胶态溶液，将胶态溶液立即离心，分离出上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法检测上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。

【技术特征摘要】
1.一种胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中游离铋的检测方法，是将胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂置于塑料离心管中，加水进行不超过1min的振摇，得到溶散均匀的胶态溶液，将胶态溶液立即离心，分离出上清液，以络合滴定法或紫外分光光度法检测上清液中的铋含量，计算出胶体果胶铋或含胶体果胶铋制剂中的游离铋含量。2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征是将所述溶散均匀的胶态溶液以10000转/min以上的转速高速离心不少于5min。3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征是将所述胶态溶液先以7000～10000转/min的转速高速离心不少于5min，再将离心液以0.1μm以下的滤膜过滤。4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征是将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速离心不少于10min，取离心液与低碳醇等比例混合，再以5000～7000转/min的转速离心不少于10min。5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征是将所述胶态溶液先以3000～7000转/min的转速...

【专利技术属性】
技术研发人员：李安平，崔锋，朱平，秦正国，姚利娜，白洁，张禄，
申请(专利权)人：山西振东安特生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山西,14