一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种氧导向的7‑炔基吲哚类化合物的合成方法。该合成方法为：在反应器中，加入二叔丁基（1H‑吲哚‑1‑基）氧化膦类化合物、炔卤、钯盐催化剂、氧化剂、配体和溶剂，于80~100℃下搅拌反应，反应液经分离纯化，得到7‑炔基吲哚类化合物。本发明专利技术方法发展了二叔丁基（1H‑吲哚‑1‑基）氧化膦与炔卤的交叉偶联反应，构建了一系列高度官能化的7‑炔基吲哚类化合物，具有极高的步骤经济性和原子经济性。此外，原料简单易得、操作安全、区域选择性好以及底物普适性广是反应的主要特点。

A Method for the Synthesis of 7-Acetylenyl Indole Compounds Oriented by Oxygen

The invention discloses a method for synthesizing 7 The synthesis method is as follows: in the reactor, di-tert-butyl (1H-indole-1-yl) phosphine oxide, alkyne halide, palladium salt catalyst, oxidant, ligand and solvent are added, stirring reaction is carried out at 80-100 ~C, reaction liquid is separated and purified, and 7-alkynyl indole compounds are obtained. The method of the invention develops the cross-coupling reaction of di-tert-butyl (1H indole 1) phosphine oxide and alkyne halide, and constructs a series of highly functionalized 7 alkynyl indole compounds with high step economy and atomic economy. In addition, the main characteristics of the reaction are easy availability of raw materials, safe operation, good regioselectivity and wide applicability of substrates.

【技术实现步骤摘要】
一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法
本专利技术属于7-炔基吲哚类化合物领域，具体涉及一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法。
技术介绍
吲哚类化合物具有非常重要的生物和药理活性，如抗癌，抗菌，抗高血压等。特殊的化学性质和生物活性使得吲哚类化合物在染料、食品、农业、医药等领域备受关注。因此合成和修饰这类杂环化合物在合成化学中十分重要。炔烃作为材料化学和有机化学中的重要结构基元，是参与多类转化的优越反应前体，采用更有效和更直接的方法合成不同位置取代的炔基吲哚结构受到了广泛的关注。在传统的合成方法中，炔基吲哚衍生物的构建主要由吲哚的C-H卤化以及进一步的交叉偶联反应完成。近年来，伴随着C-H键活化的蓬勃发展，吲哚的直接C-H键官能团化的方法由于简单高效受到了有机化学家的青睐。因此，由过渡金属催化的吲哚未活化的C-H键选择性的直接炔基化反应具有重要的意义。由于吲哚类化合物具有较多的反应位点，围绕氮原子的位点主要是吲哚的碳2、碳3和碳7位，多反应位点使得对指定位点的选择性C-H活化十分困难。其中，吲哚碳3上位的电子云密度高于其他碳上的电子云密度，这使得3位碳较之其他碳更易于发生金属化作用，从而直接发生C-H炔基化反应(Q.Yin,H.F.T.Klare,M.Oestreich,Angew.Chem.Int.Ed.,2017,56,3712；H.Wang,Z.Bai,T.Jiao,Z.Deng,H.Tong,G.He,Q.Peng,G.Chen,J.Am.Chem.Soc.,2018,140,3542；T.Miao,P.Li,Y.Zhang,L.Wang,Org.Lett.,2015,17,832.)。当吲哚底物的碳3位带有位阻基团或者在吲哚的氮原子上面引入一些含氮化合物作为导向基团时，就可以高选择性的合成2-炔基吲哚类化合物(L.Yang,L.Zhao,C.-J.Li,Chem.Commun.,2010,46,4184；G.L.Tolnai,S.Ganss,J.P.Brand,WaserJ.Org.Lett.2013,15,112；Z.-Z.Zhang,B.Liu,C.-Y.Wang,B.-F,Shi.Org.Lett.,2015,17,4094；T.Li,Z.Wang,W.-B.Qin,T.-B.Wen,ChemCatChem.,2016,8,2146；Z.Ruan,N.Sauermann,E.Manoni,L.Ackermann,Angew.Chem.Int.Ed.,2017,129,3220.)。但对于吲哚的碳7位，由于结构本身的电子云密度和位阻的影响，直接的C-H炔基化反应具有极大的挑战。在目前通过C-H活化历程得到7-炔基吲哚衍生物的报道中，均采用吲哚啉作为底物来降低反应的选择性，但该类底物经过碳7位的炔基化反应之后还需通过进一步地被氧化才能得到7-炔基吲哚类化合物(Y.Wu,Y.Yang,BingZhou,Y.Li,J.Org.Chem.,2015,80,1946；N.Jin,C.Pan,H.Zhang,P.Xu,Y.Cheng,C.Zhu,Adv.Synth.Catal.,2015,357,1149.)。这些合成方法虽然在合成方法方面进步很大，但反应步骤较多，反应操作较为繁琐。因此，发展高选择性、步骤经济、绿色高效的7-炔基吲哚类化合物的合成方法是十分必要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于针对现有技术的缺点和不足，提供了一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法。该方法以简单易得的二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦与炔卤为原料，以常见的钯盐作为催化剂，温和的银盐和铜盐作为氧化剂，甲苯为溶剂，采用弱配位的氧作为导向基的策略，选择性地构建了7位炔基化的吲哚衍生物，具有原子经济性高、选择性单一、操作简单安全及底物适用性广等优点，在实际生产和研究中具备良好的应用前景。本专利技术的目的通过如下技术方案实现。一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法，包含如下步骤：在反应器中，加入底物二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物、炔卤，钯盐催化剂、氧化剂、配体和溶剂，在80～100℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述7-炔基吲哚类化合物。进一步地，合成过程的化学反应方程式如下所示：式中，R1选自氢、4-甲基、4-甲氧基、4-卞氧基、4-氟、4-氯、4-溴、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯和3-甲基中的一种以上；R2为三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)中的一种；X为氯、溴或碘。进一步地，所述钯盐催化剂为醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或两种以上，优选为三(二亚苄基丙酮)二钯。进一步地，所述钯盐催化剂的加入量与二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物的摩尔比为0.05～0.15:1，优选为0.1:1。进一步地，所述炔卤的加入量与二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物的摩尔比为1.6～2.6:1，优选为1.8:1。进一步地，所述氧化剂为银盐和铜盐的混合物，由氟化银、碳酸银、氧化铜、钨酸银中的一种以上与三氟甲烷磺酸铜混合得到，优选为碳酸银和三氟甲烷磺酸铜的混合物。进一步地，所述氧化剂中银盐的加入量与二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物的摩尔比为1.0～2.0:1，优选为1.8:1；所述氧化剂中铜盐的加入量与二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物的摩尔比为1.0～2.0:1，优选为1.5:1。进一步地，所述配体为3-氯吡啶或2-溴吡啶。进一步地，所述配体的加入量与二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物的摩尔比为0.1～0.3:1，优选为0.2:1。进一步地，所述溶剂为甲苯。进一步地，所述搅拌反应的时间为90℃。进一步地，所述搅拌反应的时间为6～20小时，优选为8～12小时。进一步地，所述分离纯化的操作为：将反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除有机溶剂，得粗产物，经柱层析提纯，得到所述7-炔基吲哚类化合物。更进一步地，所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯按体积比5～50:1的混合溶剂，优选为石油醚和乙酸乙酯按体积比10～30:1的混合溶剂。本专利技术合成方法的反应原理是在利用吲哚氮上的二叔丁基氧化膦的位阻效应，使得氧和钯配位后可以选择性地活化吲哚的碳7位，从而形成六元环钯中间体，之后炔卤与其进行氧化加成，再经还原消除，得到7-炔基吲哚类化合物。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点及有益效果：(1)本专利技术发展了二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦与炔卤在氧导向下的交叉偶联反应构建7-炔基吲哚类化合物的合成方法，且其中的基础原料二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦可通过廉价的的二叔丁基氯化膦和吲哚合成，具有原料简单易得、操作安全简单、条件温和、原子经济性高的特点；(2)本专利技术合成方法无需二次氧化即可得到目标产物，新颖高效，同时对官能团的容忍性好，因而有望应用于实际工业生产和进一步的衍生化。附图说明图1、图2和图3分别是实施例1所得目标产物的氢谱图、碳谱图和磷谱图；图4、图5和图6分别是实施例2所得目标产物的氢谱图、碳谱图和磷谱图；图7、图8和图9分别是实施例3所得目标产物的氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种氧导向的7‑炔基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：在反应器中，加入底物二叔丁基(1H‑吲哚‑1‑基)氧化膦类化合物、炔卤、钯盐催化剂、氧化剂、配体和溶剂，在80～100℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述7‑炔基吲哚类化合物。

【技术特征摘要】
1.一种氧导向的7-炔基吲哚类化合物的合成方法，其特征在于，包含如下步骤：在反应器中，加入底物二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物、炔卤、钯盐催化剂、氧化剂、配体和溶剂，在80～100℃下搅拌反应，反应结束后冷却至室温，产物经分离纯化，得到所述7-炔基吲哚类化合物。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，合成过程的化学反应方程式如下所示：式中，R1选自氢、4-甲基、4-甲氧基、4-卞氧基、4-氟、4-氯、4-溴、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯和3-甲基中的一种以上；R2为三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基中的一种；X为氯、溴或碘。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述钯盐催化剂为醋酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯和三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或两种以上；所述钯盐催化剂的加入量与二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物的摩尔比为0.05～0.15:1。4.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述炔卤的加入量与二叔丁基(1H-吲哚-1-基)氧化膦类化合物的摩尔比为1.6～2.6:1。...

【专利技术属性】
技术研发人员：伍婉卿，方松佳，江焕峰，蒋光彬，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：广东,44