一种槲皮素酯及其复合物制造技术

本发明专利技术提供了一种槲皮素酯及其复合物。所述槲皮素酯为槲皮素的Ω‑3不饱和脂肪酸酯，由Ω‑3不饱和脂肪酸和槲皮素按照摩尔比为5‑15:1制成。上述槲皮素酯可与白蛋白复合形成槲皮素酯‑白蛋白复合物，其中，槲皮素酯与白蛋白的质量比为75‑150:1。本发明专利技术提供的槲皮素酯‑白蛋白复合物载药量高，稳定性好，可以解决槲皮素亲脂性弱、水溶性差、生物化学性质不稳定、生物利用度低等问题。本发明专利技术提供的槲皮素酯‑白蛋白复合物制备方法操作简单，条件温和，产率高，原料来源广泛，价格便宜。本发明专利技术制备的槲皮素酯‑白蛋白复合物应用范围广泛，在食品、保健品、药品制备领域中有良好的应用效果，具有广阔的市场前景。

A Quercetin Ester and Its Complexes

The invention provides a quercetin ester and a compound thereof. The quercetin ester is an omega 3 unsaturated fatty acid ester of quercetin, which is prepared from Omega 3 unsaturated fatty acid and quercetin in the molar ratio of 5 to 15:1. The quercetin ester can be compounded with albumin to form quercetin ester-albumin complex, in which the mass ratio of quercetin ester to albumin is 75 to 150:1. The quercetin ester albumin complex provided by the invention has high drug loading capacity and good stability, and can solve the problems of weak lipophilicity, poor water solubility, unstable biochemical properties and low bioavailability of quercetin. The preparation method of quercetin ester albumin complex provided by the invention has the advantages of simple operation, mild conditions, high yield, wide source of raw materials and low price. The quercetin ester-albumin complex prepared by the invention has wide application scope, good application effect in the field of food, health care products and pharmaceutical preparation, and has broad market prospects.

【技术实现步骤摘要】
一种槲皮素酯及其复合物
本专利技术属于医药制药领域，具体涉及一种槲皮素酯-白蛋白复合物及其制备方法和应用。
技术介绍
槲皮素（Quercetin，QUE）是一种多羟基黄酮类化合物，具有扩张冠状动脉、降血脂、抗癌、抗炎、抗菌、抗病毒、降糖降压、免疫调节及心血管保护作用等多种药理作用。近年来体外实验及动物实验研究证明，槲皮素能显著抑制白血病、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤、鼻咽癌、肝癌、肺癌等多种癌细胞的生长。实验证明槲皮素可以通过选择性地抑制血管生成因子VEGF表达及活性，间接影响肿瘤的血管生成，从而抑制肿瘤生长。但由于槲皮素的分子结构中含有多个极性羟基基团，亲脂性较弱，并且由于其分子结构中的羟基结构造成的分子间作用，形成氢键，造成晶格能较高，其水溶性也较弱。槲皮素进入体内后，吸收并代谢，以甲基化、硫酸化和葡萄糖醛酸化的简单代谢为主，存在强烈的首过效应，生物利用度低，在具体应用中受到限制。Ω-3不饱和脂肪酸（highlyunsaturatedfattyacids,HUFAs）为一组多元不饱和脂肪酸，常见于深海鱼类、海豹油、和某些植物中，对人体健康十分有益。ALA是必须氨基酸，人体不能合成，也不能从其他的脂肪酸转化而来，因此必须从食物中摄入。ALA主要存在于植物油中，是Ω-3不饱和脂肪酸系的前提，可转变生成DHA和EPA。DHA和EPA主要存在于鱼、鱼油以及其他海洋生物中。EPA具有抑制肌成纤维细胞转分化、减少蛋白尿、抑制细胞外基质堆积、抗氧化应激等作用；可通过降低血小板的凝集和粘附而降低血小板的粘稠度，增加血管的通透性；大量研究表明长期摄入Ω-3PUFAs能够降低血脂、血压、罹患心脑血管疾病、糖尿病等风险，但是目前世界人均Ω-3PUFAs摄入量远不足以满足这些对健康有益的需求。白蛋白是血浆含量最高的蛋白质，占到血浆总蛋白的50%-60%，其在体内主要是由肝脏合成并分泌。白蛋白是由585个氨基酸组成的单链多肽，分子量为66000，富含极性氨基酸，具有较高的溶解度；同时其分子内部富含二硫键，不含糖组分，在偏碱性的体液环境中多带负电荷，且电荷量较多，可作为血浆内多种难溶性较差的物质的载体，如胆红素、长链脂肪酸、胆汁酸盐、类固醇激素、金属离子如Na、K、Ca等以及其它药物如青霉素、阿司匹林等。有研究报道将具有生物活性的QUE和牛血清白蛋白（BSA）相互作用，制备BSA-QUE纳米颗粒，但其结合量低，并不能显著改善QUE的脂溶性弱、生物利用度低等问题。
技术实现思路
针对目前人群Ω-3不饱和脂肪酸摄入不足，槲皮素溶解性差、生物利用率低等问题，本专利技术提供一种槲皮素酯及其与白蛋白的复合物，能够显著提高槲皮素的溶解性。本专利技术的另目的在于提供一种槲皮素酯及其与白蛋白复合物的制备方法，在槲皮素中引入Ω-3不饱和脂肪酸，合成槲皮素酯，以白蛋白为载体，基于槲皮素酯与白蛋白分子之间的作用力形成一种槲皮素酯-白蛋白复合物。本专利技术的再一目的是提供一种槲皮素酯-白蛋白复合物在食品、保健品、药品制备领域中的应用。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案。一种槲皮素酯，为槲皮素的Ω-3不饱和脂肪酸酯，由Ω-3不饱和脂肪酸和槲皮素按照摩尔比为5-15:1制成。优选的，Ω-3不饱和脂肪酸和槲皮素的摩尔比为5-10:1。所述Ω-3不饱和脂肪酸为α-亚麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）中的任意一种。一种上述槲皮素酯的制备方法，包括以下步骤：将槲皮素、Ω-3不饱和脂肪酸用有机溶剂混匀，加入脂肪酶充分反应，滤膜过滤，滤液除去溶剂得粗产物，纯化后得槲皮素酯。所述有机溶剂为乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正己烷中的一种或多种。所述脂肪酶优选为Novozyme435。优选的，所述脂肪酶与槲皮素质量比为1:5-15。反应温度为40-60℃，反应时间为36-48h。所述纯化步骤为：（1）将乙醇加入到粗产物中，加入碳酸钠，40-50℃回流反应20-30min，得反应液；（2）反应液用正己烷萃取1-3次，萃取所得正己烷层除水后，旋转蒸发除去正己烷。通过碳酸钠去除未反应的Ω-3不饱和脂肪酸，通过萃取使其与槲皮素酯分离。所述乙醇的浓度为90%-100%w/w。所述碳酸钠与粗产物的质量比为0.8-1.2:1。所述碳酸钠可以为固体或溶液。一种槲皮素酯-白蛋白复合物，其中，槲皮素酯与白蛋白的质量比为75-150:1；所述槲皮素酯为槲皮素的Ω-3不饱和脂肪酸酯。所述复合物的平均粒径为20-500nm；为了获得更好的稳定性，平均粒径优选为20-50nm。所述白蛋白优选为人血清白蛋白、重组人血清白蛋白、牛血清白蛋白、兔血清白蛋白、猪血清白蛋白或羊血清白蛋白中的任意一种。一种上述槲皮素酯-白蛋白复合物的制备方法，包括以下步骤：将槲皮素酯溶于有机溶剂制成有机相，将白蛋白溶于水制成水相，取有机相和水相按照比例混合，分散均匀，除去有机溶剂后制得槲皮素酯-白蛋白复合物的分散液。所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正己烷中的一种或多种。所述分散的方法选自超声波破碎、高压匀质或高速剪切。优选的，所述的制备方法还包括将分散液冷冻干燥成冻干粉的步骤。上述槲皮素酯-白蛋白复合物在制备食品或保健品中的应用。所述应用中，槲皮素酯-白蛋白复合物在食品或保健品中作为抗氧化、降血脂、降糖降压、免疫调节及心血管保护成分。上述槲皮素酯-白蛋白复合物在制备药品中的应用。所述药品用于降低血脂、血压和血糖，扩张冠状动脉，抗炎，抗菌，抗病毒，免疫调节和抗癌。本专利技术具有以下优点：本专利技术提供的槲皮素酯-白蛋白复合物，利用具有生物活性的槲皮素与Ω-3不饱和脂肪酸在治疗学方面的相加互补特性，合成槲皮素酯，脂溶性增加，抗炎、抗氧化等生物活性增强。本专利技术提供的槲皮素酯-白蛋白复合物，以白蛋白为载体，其具有亲和性较高的脂肪酸结合位点。所制得的复合物载药量高，稳定性好，可以解决槲皮素化合物亲脂性弱、水溶性差、生物化学性质不稳定、生物利用度低等问题。本专利技术提供的槲皮素酯-白蛋白复合物制备方法操作简单，条件温和，产率高，涉及的白蛋白、有机溶剂等来源广泛，价格便宜。本专利技术制备的槲皮素酯-白蛋白复合物应用范围广泛，在食品、保健品、药品制备领域中有良好的应用效果，具有广阔的市场前景。附图说明图1为槲皮素的紫外-可见光吸收谱图；图2为槲皮素-二十碳五烯酸酯的紫外-可见光吸收谱图。具体实施方式下面结合实施例和附图对本专利技术做进一步说明，但本专利技术不受下述实施例的限制。实施例1槲皮素-二十碳五烯酸酯的制备将槲皮素（2g）加入到干燥的反应容器中，缓慢加入100mL无水丙酮，充分混匀，然后加入二十碳五烯酸（10g），充分混匀。取200mg脂肪酶(Novozyme435,≧5000U/g,EC3.1.1.3,来自南极假丝酵母）加入上述混合溶液中；将反应容器至于40℃恒温水浴振荡器中反应48h，反应完成后，取出置冰水浴中冷却，终止酶解；有机滤膜过滤除去脂肪酶，旋转蒸发除去有机溶剂，得到粗产物。将95%w/w乙醇50mL加入到粗产物中，加入15g碳酸钠和50mL水，40-50℃回流反应30min，得反应液，用正己烷萃取3次，萃取所得正己烷层用无水硫酸钠除水后，旋转蒸发除去正己烷，得到槲皮素-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种槲皮素酯，其特征在于，由Ω‑3不饱和脂肪酸和槲皮素按照摩尔比为5‑15:1制成。

【技术特征摘要】
1.一种槲皮素酯，其特征在于，由Ω-3不饱和脂肪酸和槲皮素按照摩尔比为5-15:1制成。2.一种如权利要求1所述的槲皮素酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将槲皮素、Ω-3不饱和脂肪酸用有机溶剂混匀，加入脂肪酶充分反应，滤膜过滤，滤液除去溶剂得粗产物，纯化后得槲皮素酯。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述纯化步骤为：（1）将乙醇加入到粗产物中，加入碳酸钠，40-50℃回流反应20-30min，得反应液；（2）反应液用正己烷萃取1-3次，萃取所得正己烷层除水后，旋转蒸发除去正己烷。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸钠与粗产物的质量比为0.8-1.2:1。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、正己烷中的一种或多种；所述脂肪酶为Novozyme435；优选的，所述脂肪酶与槲皮素质量比为1:5-15。6.一种含如权利要求1所述的槲皮素酯的槲皮素酯-白蛋白复合物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐巍，霍美蓉，陶琳琳，黄欣，潘妍妍，
申请(专利权)人：山东省千佛山医院，
类型：发明
国别省市：山东,37