一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及原料药的合成，尤其涉及盐酸多巴酚丁胺的合成方法，该方法首先将茴香基丙酮、酸或酸加氢供体、催化剂和3，4‑二甲氧基苯乙胺，加入有机溶剂中混合，在30℃‑40℃，反应1～5小时；自然冷却至10～30℃，过滤；滤液用2%的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至7‑8，分液水洗；有机相加入浓盐酸搅拌成盐，收集有机相，蒸馏；得到的浓缩物在有机溶剂中重结晶，真空干燥，得到中间体；得到的中间体在10‑20℃下，路易斯酸作用下脱甲基，接着在浓盐酸中成盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。本发明专利技术的优点在于克服现有技术的不足，提供一条全新的盐酸多巴酚丁胺的制备方法。该方法操作简单、合成路线短、对环境友好、收率高、成本低。

A synthetic method of dobutamine hydrochloride

The invention relates to the synthesis of raw materials, in particular to the synthesis method of dobutamine hydrochloride. Firstly, aniseed acetone, acid or acid hydrogenation donor, catalyst and 3,4 dimethoxyphenylethylamine are mixed in organic solvents and reacted at 30 40 C for 1 to 5 hours; naturally cooled to 10 30 C for filtering; and the pH value of the system is regulated by 2% sodium hydroxide aqueous solution. At 7 The advantages of the present invention lie in overcoming the shortcomings of the existing technology and providing a new preparation method of dobutamine hydrochloride. The method has the advantages of simple operation, short synthetic route, environmental friendliness, high yield and low cost.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法。
技术介绍
盐酸多巴酚丁胺，化学名：4-[2-[[1-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐；分子式：C18H23NO3·HCl；分子量：337.85。为多巴胺同系物，为一选择性心脏β1-受体兴奋剂。盐酸多巴酚丁胺正性肌力作用比多巴胺强，对β2-受体和α-受体兴奋性较弱。治疗量能增加心肌收缩力，增加心排血量，很少增加心肌耗氧量，可降低外周血管阻力，能降低心室充盈压，促进房室结传导。盐酸多巴酚丁胺中间体（Ⅰ）是盐酸多巴酚丁胺的关键中间体。现有技术中，盐酸多巴酚丁胺唯一的制备方法为（US3987200、CN201510216051、US5073648、WO2008047382、CN101121670）以物料茴香基丙酮和3，4-二甲氧基苯乙胺，在对甲苯磺酸的催化下，100℃下缩合形成亚胺结构中间体，再用钯碳/H2体系或硼氢化钾体系氢化还原双键，得到盐酸多巴酚丁胺中间体，中间体在氢溴酸中脱甲基得到中间体，接着在盐酸中转盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。这种方法的缺点在于，需要三步高温反应，反应时间较长，操作繁琐，影响生产周期，且氢化反应对设备要求较高，成本高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单、合成路线短、污染小、收率高的盐酸多巴酚丁胺的合成方法。本专利技术的反应路线为：为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：盐酸多巴酚丁胺的合成方法，采用如下步骤：（1）将茴香基丙酮、酸或酸加氢供体、催化剂和3，4-二甲氧基苯乙胺，加入有机溶剂中混合，在30℃-40℃，反应1～5小时；（2）自然冷却至10～30℃，过滤；滤液用2%的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至7-8，分液水洗；有机相加入浓盐酸搅拌成盐，收集有机相，蒸馏；（3）得到的浓缩物在有机溶剂中重结晶，真空干燥，得到中间体；（4）得到的中间体在10-20℃下，路易斯酸作用下脱甲基，接着在浓盐酸中成盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。作为本专利技术的优选，步骤（1）中所述的酸是盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸和取代基的苯磺酸，苯甲酸和取代的苯甲酸中的一种或多种混合。作为本专利技术的优选，步骤（1）所述的氢供体为甲酸胺、异丙醇、环己烯、水合肼。作为本专利技术的优选，步骤（1）所述的催化剂是1%～10%钯碳、1%～10%铂碳、1%～10%钌碳。作为本专利技术的优选，步骤（1）中，所述的溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。作为本专利技术的优选，步骤（3）中，所述的重结晶溶剂为甲醇，95%乙醇，无水乙醇，异丙醇中的一种或多种醇类溶剂。作为本专利技术的优选，步骤（4）中，所述的盐酸的浓度为20%～38%。作为本专利技术的优选，步骤（4）中脱甲基化的路易斯酸是BF3乙醚溶液、BF3乙腈溶液、BF3甲醇溶液、BCl3、BBr3。本专利技术的优点在于克服现有技术的不足，提供一条全新的盐酸多巴酚丁胺的制备方法。该方法操作简单，对环境友好，收率高，成本低。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术做进一步说明，但本专利技术的保护范围并不为实施例所限制。实施例1：制备盐酸多巴酚丁胺：反应路线为：向500ml的三口烧瓶中，依次加入216.0ml二氯甲烷，18.0g茴香基丙酮（Ⅰ），37.2g甲酸搅拌均匀后，在加入18.0g的3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）和0.9g的5%钯碳，升温至回流（40℃），反应3小时后。降温至20℃-30℃，滤去钯碳，滤液用150ml氢氧化钠水溶液（2%）调节体系pH值至7-8，分液收集二氯甲烷层，有机相再用100ml水洗一次，收集二氯甲烷层。向二氯甲烷层中加入18ml浓盐酸，搅拌1小时后，分液，收集二氯甲烷层。蒸馏除去二氯甲烷。得到淡黄色中间体（Ⅲ）粗品。向粗品中加入180ml无水乙醇，加热至回流，搅拌溶清，缓慢降温至0℃-5℃，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到中间体（Ⅲ）。收率为91.21%，HPLC纯度为99.40%。34.6g中间体（Ⅲ）加入173ml的二氯甲烷中，搅拌溶解，降温至10-20℃，缓慢滴加30mL三氟化硼乙醚溶液，反应2小时后。用100ml×2饮用水洗涤有机层，收集有机层。有机层中加入50ml浓盐酸，搅拌成盐，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺（Ⅳ）。收率为68.92%，HPLC纯度为98.71%。实施例2：反应路线为：向500ml的三口烧瓶中，依次加入216.0ml二氯甲烷，18.0g茴香基丙酮（Ⅰ），18.0g乙酸和51.1g甲酸胺搅拌均匀后，在加入18g的3，4-二甲氧基苯乙胺（Ⅱ）和0.9g的5%钯碳，升温至回流（40℃），反应3小时后。降温至20℃-30℃，滤去钯碳，滤液用150ml氢氧化钠水溶液（2%）调节体系pH值至7-8，分液收集二氯甲烷层，有机相再用100ml水洗一次，收集二氯甲烷层。向二氯甲烷层中加入18ml浓盐酸，搅拌1小时后，分液，收集二氯甲烷层。蒸馏除去二氯甲烷。得到淡黄色中间体（Ⅲ）粗品。向粗品中加入180ml无水乙醇，加热至回流，搅拌溶清，缓慢降温至0℃-5℃，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到中间体（Ⅲ）。收率为92.04%，HPLC纯度为99.73%。34.9g中间体（Ⅲ）加入173ml的二氯甲烷中，搅拌溶解，降温至10-20℃，缓慢滴加30mL三氟化硼乙醚溶液，反应2小时后。用100ml×2饮用水洗涤有机层，收集有机层。有机层中加入50ml浓盐酸，搅拌成盐，析出白色固体。过滤，真空干燥，得到盐酸多巴酚丁胺（Ⅳ）。收率为68.48%，HPLC纯度为98.48%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于采用如下步骤获得：（1）将茴香基丙酮、酸或酸加氢供体、催化剂和3，4‑二甲氧基苯乙胺，加入有机溶剂中混合，在30℃‑40℃，反应1～5小时；（2）自然冷却至10～30℃，过滤；滤液用2%的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至7‑8，分液水洗；有机相加入浓盐酸搅拌成盐，收集有机相，蒸馏；（3）得到的浓缩物在有机溶剂中重结晶，真空干燥，得到中间体；（4）得到的中间体在10‑20℃下，路易斯酸作用下脱甲基，接着在浓盐酸中成盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于采用如下步骤获得：（1）将茴香基丙酮、酸或酸加氢供体、催化剂和3，4-二甲氧基苯乙胺，加入有机溶剂中混合，在30℃-40℃，反应1～5小时；（2）自然冷却至10～30℃，过滤；滤液用2%的氢氧化钠水溶液调节体系pH值至7-8，分液水洗；有机相加入浓盐酸搅拌成盐，收集有机相，蒸馏；（3）得到的浓缩物在有机溶剂中重结晶，真空干燥，得到中间体；（4）得到的中间体在10-20℃下，路易斯酸作用下脱甲基，接着在浓盐酸中成盐得到高纯度的盐酸多巴酚丁胺。2.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，其特征在于步骤（1）中，所述的酸为盐酸，硫酸，磷酸，甲酸，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，苯磺酸和取代基的苯磺酸，苯甲酸和取代的苯甲酸中的一种或多种混合。3.根据权利要求1所述的盐酸多巴酚丁胺的合成方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：范敏华，周胜军，秦金伟，
申请(专利权)人：浙江普利药业有限公司，海南普利制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33