艾司洛尔制剂制造技术

一种含水的、适用于经非肠道给药的治疗心脏疾病的无菌药物组合物，该组合物含有３－［４－（２－羟基－３－异丙基氨基）丙氧基］苯基丙酸甲酯盐酸盐（盐酸艾司洛尔）、缓冲剂以及渗透调节剂，同时该组合物的制备方法也在本发明专利技术中公开。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
艾司洛尔制剂的制作方法本申请是中国专利申请第02800067.6号的分案申请。
技术介绍
盐酸艾司洛尔是一种用于治疗或预防哺乳动物心脏疾病的短效β-受体阻断剂。目前多数有效的β-受体阻断剂都是在相对较长的时间内施用于心脏病患者的稳定的药物。然而，在治疗危重病人时经常需要在危险期快速降低心脏负荷或改善心脏的节律性，例如，在心肌梗塞发生时或发生不久。传统的β-受体阻断剂可以被用于上述治疗，但是它们较长的作用时间会引起不希望的副作用。盐酸艾司洛尔含有一个酯官能团，并且具有典型的β-肾上腺素能阻断活性。然而，与传统的β-受体阻断化合物不同的是，由于酯官能团的存在，盐酸艾司洛尔在体内有较短的作用周期。这样，盐酸艾司洛尔由于其独特的短效活性而具有相对于传统的β-受体阻断剂的优点。但是，盐酸艾司洛尔的酯官能团由于极易水解降解而在含水环境中不稳定。艾司洛尔在水中的稳定性是由不稳定的脂肪族的甲酯基团的酸/碱水解速率所决定。在过去，盐酸艾司洛尔的降解速率的降低是由于使用作为缓冲剂的醋酸盐，尽可能维持体系的pH值在5.0左右，降低艾司洛尔在溶液中的浓度，以及降低所用缓冲液的浓度来实现的。现有技术的制剂可以保持适当长的贮存期限，然而，在高压灭菌时它们降解严重。因此，现有技术的制剂均是在无菌条件下制备的。参见美国专利申请4857552和5107609。美国专利4857552披露了一种适合于小瓶包装的含有置于含水缓冲剂中的艾司洛尔的成品制剂。美国专利5107609披露了一种适合于安瓿包装的含有置于含水缓冲剂中的艾司洛尔的浓缩制剂，并使用丙二醇和乙醇来增加艾司洛尔的溶解度。在使用时，将安瓿制剂用适当的等渗溶液如包含葡萄糖、乳酸化的林格氏溶液、氯化钠或氯化钾的溶液，稀释到应用的剂量水平。但是，在稀释/无菌操作过程中，无论是小瓶还是安瓿装，产品都有可能被微生物污染。因此，最终灭菌是权威机构规定的首选的降低微生物含量、保证最终产品的安全的途径。专利技术概述本专利技术涉及一种适合非肠道给药治疗心脏病的、含水的、无菌药物组合物，该组合物包含3-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯盐酸盐(盐酸艾司洛尔)、缓冲剂以及渗透调节试剂。本专利技术进一步涉及将上述组合物在容器中制备的方法。专利技术详述本专利技术提供一种稳定的、经非肠道给药的组合物，该组合物包含盐酸艾司洛尔、可药用的缓冲剂、以及调节溶液张力的渗透调节剂。该组合物封装在密封容器中，并经高压灭菌法进行最终灭菌以降低制剂的微生物含量。现有技术的盐酸艾司洛尔制剂不能经受高压灭菌。本专利技术的制剂稳定，不会发生水解降解和其它化学副反应，并且具有药学上适宜的贮存期限。本申请所提到的术语“稳定”，意思是保持适于为患者用药的状态或条件。本专利技术的制剂在室温下可至少保持稳定达12个月，通常可以在室温下保持稳定达12-24个月。本申请所提到的术语“无菌”组合物，意思是药物组合物保持无菌状态并不会暴露于被微生物污染的环境中，也就是说盛放无菌组合物的容器不会被破坏。无菌组合物的制备通常是按照美国FDA所规定的通用的《药品生产质量管理规范》(cGMP)由药品制造商生产。本产品可以制成用于输注的无菌的成品制剂形式。这样就避免了在输注前将浓缩的小体积非肠道艾司洛尔制剂稀释成用于输注的形式，也就避免了在无菌操作中可能的微生物污染的风险，以及可能的稀释或计算误差。这种不是由浓缩产品稀释的制剂，基本上不含有丙二醇和乙醇。本产品也可以制成给药前要稀释的浓缩制剂形式。本专利技术的含水无菌药物组合物适合于对患者非肠道给药。例如，组合物可以以大注射剂或静脉输注形式给药。合适的非肠道给药途径包括静脉、皮下、皮内、肌内、关节内以及鞘内。本专利技术的成品制剂优选静脉输注。本专利技术合适的容器均是现有技术中常用的。它们包括小瓶、注射器、袋、瓶以及安瓿等。容器可以由玻璃或聚合物材料制备。成品制剂通常用小瓶、注射器、袋以及瓶包装，浓缩制剂通常用安瓿包装。组合物的pH值会对产品的稳定性有很大影响。pH值应在3.5到6.5之间，优选在4.5到5.5之间，更优选是大约5.0。pH值可以通过众所周知的加入氢氧化钠或盐酸来进行调节。盐酸艾司洛尔在本专利技术组合物中的含量范围在0.1-500mg/ml。成品制剂中可含有0.1-100mg/ml，优选1-20mg/ml，更优选1-10mg/ml。浓缩制剂可含有100-500mg/ml，优选100-250mg/ml。合适的缓冲剂是现有技术公知的那些，在药物组合物中的浓度范围是0.01-2M。成品制剂中的缓冲剂浓度通常是0.01-0.5M，优选为0.02-0.1M。浓缩制剂中的缓冲剂浓度通常是0.5-2M。缓冲剂包括醋酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸盐以及甘氨酸。优选的缓冲剂包括醋酸钠和冰醋酸的组合。合适的渗透调节剂是现有技术公知的那些，在本申请药物组合物中的含量范围是1-500mg/ml。渗透调节剂包括氯化钠、葡萄糖、碳酸氢钠、氯化钙、氯化钾、乳酸钠、林格氏溶液以及乳酸化的林格氏溶液。优选是氯化钠和葡萄糖。成品制剂可含有1-100mg/ml渗透调节剂；优选4-60mg/ml氯化钠，更优选4-10mg/ml氯化钠；或含或不含氯化钠的25-60mg/ml葡萄糖。本专利技术的组合物中的葡萄糖优选与氯化钠组合不超过5％(重量比)。浓缩制剂可含有50-500mg/ml的渗透调节剂。本专利技术的药物组合物可以制成小体积非肠道给药剂型(SVP)和大体积非肠道给药剂型(LVP)。药物剂型可以装于任何合适的容器中。合适的容器包括如玻璃或聚合物材料的小瓶、安瓿、注射器或袋，容积从1ml到500ml。SVP的成品溶液通常装在1-100ml的安瓿和小瓶中。另外，注射器可以用于成品SVP的包装，作为“预装注射器”出售。LVP则可装于袋或瓶中。聚合物材料的容器优选具有挠性，可含或不含聚氯乙烯(PVC)。优选的容器不含有聚氯乙烯，如那些美国专利5849843和5998019所公开的。聚合物材料的容器可进一步含有湿气屏障作为二级包装系统，以防止在贮存过程中水分的丢失，并进而确保产品的稳定性。优选的湿气屏障为铝的罩袋(overpouch)。将本专利技术的药物组合物填充入容器的步骤以及随后的加工过程都是现有技术公知的。这些步骤都是用于生产为健康服务的无菌药物产品的。这些工艺技术优选使用消灭或清除任何在制备过程中存在于艾司洛尔制剂中的微生物的无菌操作过程。例如，最终灭菌可以用于消灭存在于盛放艾司洛尔制剂的最终封装容器中的所有活的微生物。高压灭菌器通常用于完成药物产品在最终包装中的最终热灭菌操作。高压灭菌过程在制药工业中完成对最终产品的最终灭菌条件是在121℃达15分钟。本专利技术的盐酸艾司洛尔药物组合物可以在高压灭菌温度范围115-130℃进行5-40分钟而保持可接受的稳定性。高压灭菌的优选温度范围是119-122℃，时间是10-36分钟。另外，根据本专利技术的无菌药物组合物可以使用无菌工艺进行制备。无菌灌注通常用于制备那些不能进行热灭菌且要求组分为无菌的药品。通过使用无菌材料和控制工作条件来保持药品的无菌。所有的容器和器械都要在灌装前灭菌消毒，优选作热灭菌处理。容器(如小瓶、安瓿、袋、瓶子、或注射器)都要在无菌条件下灌装。以下的实施例进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含水的、适用于经非肠道给药的治疗心脏疾病的无菌药物组合物，该组合物具有３．５－６．５的ｐＨ值，并含有：ａ．１００－２５０ｍｇ／ｍｌ的３－［４－（２－羟基－３－异丙基氨基）丙氧基］苯基丙酸甲酯盐酸盐；ｂ．０．０１－２Ｍ缓冲 剂；和ｃ．１－５００ｍｇ／ｍｌ渗透调节剂。

【技术特征摘要】
US 2001-1-12 09/759,547;US 2001-10-30 10/016,2601.一种含水的、适用于经非肠道给药的治疗心脏疾病的无菌药物组合物，该组合物具有3.5-6.5的pH值，并含有a.100-250mg/ml的3-[4-(2-羟基-3-异丙基氨基)丙氧基]苯基丙酸甲酯盐酸盐；b.0.01-2M缓冲剂；和c.1-500mg/ml渗透调节剂。2.如权利要求1的药物组合物，其中pH值在4.5-5.5。3.如权利要求1或2的药物组合物，其中所述缓冲剂含有醋酸盐、谷氨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸盐以及甘氨酸中的至少一种，渗透调节剂含有氯化钠、葡萄糖、碳酸氢钠、氯化钙、氯化钾、乳酸钠、林格氏溶液以及乳酸化的林格氏溶液中的至少一种。4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中组合物是由经热灭菌消...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘婕，萨蒂什K佩亚娃尔，乔治奥沃，
申请(专利权)人：巴克斯特国际公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]