一种15d-PGJ2药物的新用途制造技术

本发明专利技术公开了一种15d‑PGJ2药物的新用途，是用于作为预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物。

New Use of a 15d-PGJ2 Drug

The invention discloses a new use of 15d PGJ2 medicine, which is used as a medicine for preventing and/or treating cholestatic liver disease.

【技术实现步骤摘要】
一种15d-PGJ2药物的新用途
本专利技术涉及一种15d-PGJ2药物的新用途。
技术介绍
胆汁淤积是指肝内外多种原因造成的胆汁酸形成、分泌和排泄异常，不能正常流入十二指肠而进入血液的病理状态，胆汁淤积促进肝脏损伤，胆汁淤积持续超过6个月则成为慢性胆汁淤积。各种原因导致胆汁淤积为主要表现的肝胆疾病统称为胆汁淤积性肝病，临床上的表现为瘙痒、乏力、尿色加深、黄疸等。早期常无症状，但血清中ALP(alkalinephosphatase，碱性磷酸酶)、γ-GT(γ-glutamyltransferase，γ-谷氨酰转肽酶)和总胆红素(totalbilirubin)水平升高，病情进展到中后期出现高胆红素血症、肝纤维化、肝硬化，严重者可导致肝衰竭甚至死亡。临床上常见的胆汁淤积性肝病分为如下几类：1、原发性胆汁性肝硬化(primarybiliarycholangitis，PBC)；2、PBC-AIH重叠综合征(AIH，autoimmunehepatitis，自身免疫性肝炎)；3、原发性硬化性胆管炎(primarysclerosingcholangitis，PSC)；4、妊娠期内胆汁淤积(intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP)；5、其他几种病因明确的胆汁淤积性肝病，如药物性胆汁淤积性肝病、各型病毒性肝炎所致胆汁淤积性肝病、酒精性肝病合并胆汁淤积等。治疗胆汁淤积性肝病最广泛的药物是UDCA，其药理是：UDCA促进内源性胆汁酸分泌，改变胆汁酸中组成，使亲水性胆汁酸比例增加、疏水性胆汁酸比例降低，从而保护肝细胞、胆管细胞和线粒体膜免受有毒的疏水性胆汁酸伤害，抑制肝细胞凋亡等。UDCA对多数PBC有疗效，但仍有数量可观的PBC患者对UDCA应答欠佳。此外，UDCA对其他几类的胆汁淤积性肝病疗效非常有限，如对PSC患者基本无效。虽然治疗PBC的药物还包括TUDCA(TUDCA是牛磺酸与UDCA的结合形式，主要针对UDCA应答欠佳患者)或S-腺苷-L-蛋氨酸(S-adenosyl-L-methionine)、糖皮质激素和其他免疫抑制剂、fenofibrate(非诺贝特)等与UDCA联用，但上述各类药物的疗效依然有限。因此，PSC患者以及UDCA应答欠佳的PBC患者可能需采取非药物治疗手。对PSC患者通过ERCP(endoscopicretrogradecholangiopancreatography，诊断性内镜逆行胰胆管造影)确定胆总管显著狭窄，在内镜下进行括约肌切开、导管或球囊扩张以及置入支架等可明显改善胆总管狭窄，其他的手术包括胆道旁路术、切除肝外狭窄胆管等；通过血液净化治疗可清除体内致病物质和有害物质，改善病情并缓解症状，如重度黄疸或严重瘙痒等；处于胆汁淤积性肝病的晚期即肝衰竭患者，肝移植可能是唯一的治疗手段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种15d-PGJ2药物的新用途，是将其用于作为预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物。胆汁淤积是导致胆汁淤积性肝病的主要原因，目前用于防治该类疾病的药物有限，本专利技术发现15d-PGJ2能够有效抑制胆汁淤积的发生，并防治由胆汁淤积所引起的肝脏病变。本专利技术的有益效果体现在：本专利技术采用异硫氰酸-1-萘酯(ANIT)处理小鼠，使小鼠发生胆汁淤积，出现与PBC病人类似的特征，如ALP、γ-GT和总胆红素升高。在ANIT处理前、处理同时和处理后给予15d-PGJ2进行预防或治疗，实验后48小时，分析胆汁淤积情况和肝脏损伤，确定15d-PGJ2具有预防和治疗作用。附图说明图1为15d-PGJ2预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的小鼠实验示意图。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。将野生型C57BL/6J小鼠(年龄8周大)随机分为四组：对照组(Vehicle)、造模组(ANIT组)、预防组(Pre-15d+ANIT组)、治疗组(15d+ANIT组)。Pre-15d+ANIT组小鼠连续3天皮下注射15d-PGJ2(溶于DMSO，剂量为1mg/kg体重)，其他组皮下注射等量DMSO。在第四天，ANIT组、Pre-15d+ANIT组、15d+ANIT组给予单次ANIT(溶于橄榄油，80mg/kg体重)灌胃，对照组给予等量的橄榄油灌胃。造模后Pre-15d+ANIT组、15d+ANIT组小鼠连续两天皮下注射15d-PGJ2；其他组给予等量DMSO。第六天安乐死小鼠，收集肝脏、血清进行检测。肝脏及胆囊形态显示，经15d-PGJ2预防和(或)治疗后能改善由ANIT诱导的胆囊增大，胆汁变深和肝脏肿大等一系列不良反应，肝脏表面的深红色斑点也明显减少，更为接近对照组(参见图1A)。血清的颜色显示ANIT处理后变成浑浊的黄褐色，经15d-PGJ2预防和(或)治疗后恢复较为清澈(参见图1B)。肝脏组织学染色可以看出15d-PGJ2能抑制胆汁淤积性肝病的发生，浅色区域代表损伤，15d-PGJ2的损伤面积低于ANIT组(参见图1C)。ANIT组小鼠肝体比增加，意味着肝脏的肿大，15d-PGJ2预防和(或)治疗后则可部分缓解肝脏的肿大(参见图1D)。生化指标与病理结果有较好的对应，表现为ANIT组中丙转氨酶(alaninetransaminase，ALT)、谷草转氨酶(aspartatetransaminase，AST)、碱性磷酸酶(alkalinephosphatase，ALP)、总胆红素(totalbilirubin，TBIL)4项肝功指标有不同程度的异常升高(ALT约70倍、AST约43倍、ALP约3倍、TBIL约160倍)，预示着严重的肝损伤，15d-PGJ2预防和(或)治疗使上述指标趋于正常(参见表1)。15d-PGJ2能够刺激胆汁酸合成与分泌相关基因mRNA的表达，包括ABCB11、ABCG5等；胆汁淤积的疾病基础本身可引起肝脏的纤维化，15d-PGJ2能够抑制胆汁淤积造成的肝纤维化相关基因TGF-β与α-SMA的表达上升；此外，15d-PGJ2能够抑制ANIT造模后炎症相关因子CCL2、IL-6的高表达，证明其对于肝脏的炎症反应也有较好的抑制作用(参见图1E)。表1.15d-PGJ2改善由ANIT诱导的胆汁淤积性肝损伤平均值±s.e.m.；*P<0.05与Vehicle组比；**P<0.01与Vehicle组比；#P<0.05与ANIT组比。以上所述仅为本专利技术的示例性实施例而已，并不用以限制本专利技术，凡在本专利技术的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本专利技术的保护范围之内。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种15d‑PGJ2药物的新用途，其特征在于：用于作为预防和/或治疗胆汁淤积性肝病的药物。

【技术特征摘要】
1.一种15d-PGJ2药物的新用途，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩际宏，段亚君，李家琪，杨潇潇，陈元利，
申请(专利权)人：合肥工业大学，
类型：发明
国别省市：安徽,34