4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型制造技术

本申请涉及4‑(2‑((1R,2R)‑2‑羟基环己基氨基)苯并噻唑‑6‑基氧基)‑N‑甲基吡啶酰胺盐酸盐的多种晶型以及组合物及其使用方法。在一些实施例中，所述晶型也含有水(“水合物”)。这些材料可用于治疗多种疾病，包括多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌以及其他实体瘤。

Crystal Forms of 4-(2-((1R, 2R) -2-Hydroxycyclohexylamino) Benzothiazole-6-Oxy) -N-Methylpyridinimide

The present application relates to a variety of crystalline forms and compositions of 4 (2 ((1R, 2R)2 hydroxycyclohexylamino) benzothiazole 6 oxy) N methylpyridinimide hydrochloride and their use. In some embodiments, the crystal also contains water (\hydrate\). These materials can be used to treat a variety of diseases, including pleomorphic glioblastoma, breast cancer, pancreatic cancer and other solid tumors.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月14日提交的美国临时申请号62/408,358的优先权和权益，将其全部内容通过引用以其全文并入本文。
本披露总体上涉及4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的晶型。本披露总体上还涉及一种包含所述晶型的药物组合物，以及在特定癌症的治疗中使用所述晶型的方法，以及用于获得此类晶型的方法。
技术介绍
2007年4月18日提交的WO2007/121484(该文献通过引用以其全文并入)中首次披露了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺，其是具有式I的结构的CSF-1R激酶抑制剂：具有式I的化合物可用于治疗与非肿瘤细胞，如成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞的活化相关的多种疾病状态。同样，具有式I的化合物因此可用于治疗某些癌症，包括例如多形性成胶质细胞瘤、乳腺癌、胰腺癌以及其他实体瘤。众所周知的是，特定药物的活性药物成分(API)的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同的水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。还不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。
技术实现思路
本披露提供了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺盐酸盐的晶型。在一些实施例中，所述盐酸盐进一步包含水(本文被称为水合物)。这些晶型的实施例包括本文被指定为A型和B型的那些形式。本文用于标识特定形式的名称(例如“A型”等)不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制，而是应理解这些指定仅仅是应根据本文还呈现的特征信息而解释的标识符。附图说明图1提供了具有式I的化合物的二盐酸(HCl)盐一水合物(本文被指定为A型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图2提供了具有式I的化合物的单盐酸(HCl)盐(本文被指定为B型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-theta)和Y轴上的相对强度。图3提供了具有式I的化合物的二盐酸(HCl)盐一水合物(本文被指定为A型)的说明性TG/DTA(热重分析法和差热分析)迹线。下表1和2中列出了A型和B型中的每种的XRPD峰的更详细的列表，其中还提供了相对强度％(I/I0x100)。应理解，由于例如仪器变化(包括仪器之间的差异)，在X-射线粉末衍射谱或X-射线粉末衍射图中以度2θ(°2θ)所测量的值中存在固有可变性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在最高达±0.2°2θ的可变性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和卡尔·费休(KarlFisher)分析的其他测量值(如相对强度和水含量)可能变化，然而所述测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。具体实施方式本披露涉及4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺(具有式I的化合物)的多种盐酸盐的晶型，本文对其进行描述和表征。在一个实施例中，本披露提供了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型(A型)，其具有包括就°2θ而言在12.1±0.2°2θ处的代表性峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括一个或多个另外的选自7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括一个或多个另外的选自6.3±0.2°2θ、7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、17.9±0.2°2θ和19.0±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型的XRPD图可以包括一个、两个、三个、或四个代表性峰。在另一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有XRPD图，所述图可进一步包括一个或多个另外的选自8.9±0.2°2θ、21.2±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型的XRPD图可包括一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰。在又另一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有基本上如图1中示出的XRPD图。应理解，A型的水含量可以在约3.2％至约4.0％的范围内，并且所述A型仍被认为是具有包括以上描述的一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰的XRPD图的一水合物。A型的理论水含量为3.68％。4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型可以被热表征。在一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有包括在约156.6℃处开始的吸热峰(endotherm)的差示热重曲线。在另一个实施例中，具有式I的化合物的二盐酸盐一水合物的晶型具有基本上如图3中示出的TG/DTA曲线。应理解，水合形式取决于仪器参数可产生不同的热分析图(就峰的形状和轮廓而言)，因此，当在两个不同的仪器上生成数据时，相同的材料可具有看起来基本上彼此不同的热分析图。在另一个实施例中，本披露提供了4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的单盐酸盐的晶型(B型)，其具有包括就°2θ而言在14.4±0.2°2θ处的代表性峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括一个或多个另外的选自6.4±0.2°2θ、12.4±0.2°2θ、和15.0±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型的XRPD图可包括一个、两个、三个、或四个代表性峰。在另一个实施例中，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型具有XRPD图，所述图可进一步包括一个或多个另外的选自18.0±0.2°2θ和21.2±0.2°2θ的代表性峰。因此，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型的XRPD图可包括一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰。在又另一个实施例中，具有式I的化合物的单盐酸盐的晶型具有基本上如图2中示出的XRPD图。如本文使用的，术语“约”和“基本上”指示对于特征如吸热峰、放热峰、基线位移等，它们的值可以变化±2℃。对于差示扫描量热法(DSC)，观察到的温度变化将取本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种4‑(2‑((1R,2R)‑2‑羟基环己基氨基)苯并噻唑‑6‑基氧基)‑N‑甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，其特征在于，当使用波长为

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.14 US 62/408,3581.一种4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，其特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。2.根据权利要求1所述的晶型，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自6.3±0.2°2θ、7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的峰。3.根据权利要求1或2所述的晶型，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的晶型，其中，所述晶型是A型。5.根据权利要求4所述的晶型，其中，所述A型是基本上相纯的。6.一种药物组合物，所述药物组合物包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，以及药学上可接受的赋形剂，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12.1±0.2°2θ处的峰。7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自6.3±0.2°2θ、7.3±0.2°2θ、10.9±0.2°2θ、和17.9±0.2°2θ的峰。8.根据权利要求6或7所述的药物组合物，其中，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，所述X-射线粉末衍射图包括一个或多个选自8.9±0.2°2θ和24.2±0.2°2θ的峰。9.根据权利要求6至8中任一项所述的药物组合物，其中，所述晶型是A型。10.根据权利要求6至9中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的至少一种其他固态形式。11.根据权利要求6至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的单盐酸盐。12.根据权利要求6至10中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物进一步包含4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的无定形形式或其药学上可接受的盐。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述无定形形式是4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的盐酸盐。14.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，所述A型是基本上相纯的。15.一种在人类受试者中治疗公认需要此种治疗的多形性成胶质细胞瘤的方法，所述方法包括向所述人类受试者给予治疗有效量的4-(2-((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)苯并噻唑-6-基氧基)-N-甲基吡啶酰胺的二盐酸盐一水合物的晶型，所述晶型的特征在于，当使用波长为的CuKα辐射并在约22℃的温度下进行测量时，X-射线粉末衍射图包括在12...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·格朗德里，L·M·韦科尔，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH