一种盐酸头孢吡肟的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，属于化学制药领域，以盐酸头孢吡肟粗品为原料，调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH，再加入分散剂，等电点结晶后得到盐酸头孢吡肟；本发明专利技术能够提高盐酸头孢吡肟的纯度，制备得到的盐酸头孢吡肟具有色级低、粒度均匀、流动性好的优点。

Purification of Cefepime Hydrochloride

The invention discloses a purification method of cefepime hydrochloride, which belongs to the field of chemical pharmaceuticals. The crude cefepime hydrochloride is used as raw material to adjust the pH of the solution of the crude cefepime hydrochloride, add dispersant, and crystallize at isoelectric point to obtain cefepime hydrochloride; the invention can improve the purity of cefepime hydrochloride, and the prepared cefepime hydrochloride has low color class and particle size. The advantages of uniformity and good fluidity.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢吡肟的纯化方法
本专利技术涉及一种化合物的纯化方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的纯化方法，属于化学制药领域。
技术介绍
盐酸头孢吡肟化学名为1-[[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷鎓一盐酸盐一水合物，为白色至微黄色粉末或结晶性粉末，在水中或甲醇中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中不溶，其结构式如下：盐酸头孢吡肟对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，目前，临床上主要用于敏感菌所引起的各种感染。盐酸头孢吡肟的纯化方法主要为活性炭吸附、色谱柱分离、结晶等，专利文献CN201610314754.3记载了一种适于工业化生产的盐酸头孢吡肟的制备方法，其中盐酸头孢吡肟的纯化采用结晶方法：将盐酸头孢吡肟粗品溶解到有机溶剂中，经活性炭滤芯系统过滤后，加入结晶溶剂结晶，得到高纯度的盐酸头孢吡肟产品。该方法需要使用活性炭滤芯系统，设备投资大，操作复杂，设备运行和维护成本高。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，能够提高盐酸头孢吡肟的纯度，制备得到的盐酸头孢吡肟具有色级低、粒度均匀、流动性好的优点。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，以盐酸头孢吡肟粗品为原料，调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH，再加入分散剂，等电点结晶后得到盐酸头孢吡肟。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：A.将盐酸头孢吡肟粗品溶解于水和有机溶剂的混合液中，搅拌溶解得盐酸头孢吡肟粗品溶解液；B.调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH；C.加入分散剂，调节pH，养晶；D.加入析晶剂，降温养晶；E.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到盐酸头孢吡肟。本专利技术的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中水和有机溶剂的混合液的体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为2.5～4.5:1，溶解温度为20～30℃。本专利技术技术方案的进一步改进在于：水和有机溶剂的混合液中水和有机溶剂的体积比为1:1.5～2.5，有机溶剂为丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或几种的组合。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤B中调节pH至4.0～5.0，调节PH所用溶液为二丙胺、二乙胺或三乙胺中的任一种。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤C中调pH所用酸溶液为盐酸，调节pH至0.8～1.0，调节pH时温度为20～25℃。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤C分散剂为乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯和丙酮的体积比为1:1.5～2.0，分散剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为5～6:1，养晶温度为20～25℃，养晶时间为0.5～1h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤D中析晶剂为丙酮或乙醇，析晶剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为10～15:1，降温养晶温度为10～15℃，养晶时间为0.5～1h。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤E中干燥时温度为40～50℃，压力为-0.10～-0.08MPa。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术提供的一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，能够提高盐酸头孢吡肟的纯度，制备得到的盐酸头孢吡肟具有色级低、粒度均匀、流动性好的优点。本专利技术在溶解盐酸头孢吡肟粗品时，采用水和有机溶剂的混合液，当有机溶剂为丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或几种的组合、水和有机溶剂的体积比为1:1.5～2.5时，既能使盐酸头孢吡肟粗品很好地溶解，还可以保证盐酸头孢吡肟在溶解液中的稳定性，同时能有效提高产品的溶解、脱色、结晶效果。溶解用水和有机溶剂的混合液的体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为2.5～4.5:1时，可以保证完全溶解，同时尽量减少后续的脱色剂和分散剂的用量，提高效率、节约成本。本专利技术没有脱色的步骤，但是通过调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH，盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH值约为1.6～2.1，当调节pH至4.0～5.0时，再加入分散剂，调节pH值至等电点再结晶，可以保证制备得到的盐酸头孢吡肟色级符合要求，并且简化了操作步骤，节省了脱色设备投资，降低了生产成本，提高了生产效率。本专利技术采用等电点结晶，当调节pH至0.8～1.0时，更接近盐酸头孢吡肟的等电点，此时盐酸头孢吡肟的溶解度最小，晶体容易析出，并且析出的晶体的粒度比较均匀，与精氨酸的粒度接近。同时本专利技术采用两次结晶，使晶体逐级析出，保证得到的晶体纯度较高同时结晶完全，产品得率高。第一次结晶时加入了分散剂，当分散剂为乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂时，可以保证结晶体系比较稳定，料液不粘稠，形成的晶体比较分散，待晶体大量析出后，进行第二次结晶，第二次结晶加入的了析晶剂，当析晶剂为丙酮或乙醇时，可以将第一次结晶时体系中未结晶的盐酸头孢吡肟结晶出来，并且保证晶体有一定的生长过程，提高了盐酸头孢吡肟晶体的得率。具体实施方式下面是本专利技术的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，以盐酸头孢吡肟粗品为原料，调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH，再加入分散剂，等电点结晶后得到盐酸头孢吡肟。制备方法包括如下步骤：A.将盐酸头孢吡肟粗品溶解于水和有机溶剂的混合液中，20～30℃搅拌溶解得盐酸头孢吡肟粗品溶解液；水和有机溶剂的混合液的体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为2.5～4.5:1；水和有机溶剂的混合液中水和有机溶剂的体积比为1:1.5～2.5，有机溶剂为丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或几种的组合；B.调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH至4.0～5.0；调节pH所用溶液为二丙胺、二乙胺或三乙胺中的任一种；C.加入分散剂，在温度为20～25℃条件下，用盐酸溶液调节pH至0.8～1.0，20～25℃养晶0.5～1h；分散剂为乙酸乙酯和丙酮的混合溶剂，乙酸乙酯和丙酮的体积比为1:1.5～2.0，分散剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为5～6:1；D.加入析晶剂，降温10～15℃养晶0.5～1h；析晶剂为为丙酮或乙醇，析晶剂体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为10～15:1；E.晶体经过滤、洗涤，温度为40～50℃、压力为-0.10～-0.08MPa条件下干燥后得到盐酸头孢吡肟。实施例1一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，以盐酸头孢吡肟粗品为原料，调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH，再加入分散剂，等电点结晶后得到盐酸头孢吡肟。制备方法包括如下步骤：A.取20g盐酸头孢吡肟粗品，加入20mL纯化水和30mL乙腈的混合液中，控温30℃，搅拌至溶清，得盐酸头孢吡肟粗品溶解液；B.加入二乙胺调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH至5.0；C.加入体积比为1:1.5的乙酸乙酯与丙酮的混合液100mL，控温25℃条件下，滴加盐酸溶液调节pH至0.8，20℃养晶0.5h；D.滴加丙酮200mL，降温10℃养晶1h；E.晶体经过滤、100mL丙酮洗涤，温度为40℃、压力为-0.098MPa条件下干燥后得到盐酸头孢吡肟。实施例2～3实施例2～3与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示。对比例1～4对比例1～4的制备方法与实施例1类似，区别仅在于：对比本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于：以盐酸头孢吡肟粗品为原料，调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH，再加入分散剂，等电点结晶后得到盐酸头孢吡肟。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于：以盐酸头孢吡肟粗品为原料，调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH，再加入分散剂，等电点结晶后得到盐酸头孢吡肟。2.根据权利要求1所述的一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于包括如下步骤：A.将盐酸头孢吡肟粗品溶解于水和有机溶剂的混合液中，搅拌溶解得盐酸头孢吡肟粗品溶解液；B.调节盐酸头孢吡肟粗品溶解液的pH；C.加入分散剂，调节pH，养晶；D.加入析晶剂，降温养晶；E.晶体经过滤、洗涤、干燥后得到盐酸头孢吡肟。3.根据权利要求2所述的一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于：步骤A中水和有机溶剂的混合液的体积毫升数与盐酸头孢吡肟粗品质量克数比为2.5~4.5:1，溶解温度为20~30℃。4.根据权利要求3所述的一种盐酸头孢吡肟的纯化方法，其特征在于：水和有机溶剂的混合液中水和有机溶剂的体积比为1:1.5~2.5，有机溶剂为丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或几种的组合。5.根据权利要求2所述的一种盐酸头孢...

【专利技术属性】
技术研发人员：任峰，贾全，田洪年，刘树斌，魏宝军，贺娇，
申请(专利权)人：华北制药河北华民药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：河北,13