用于癌症治疗的组合及其应用制造技术

本公开提供了一种用于癌症治疗的组合及其应用。具体而言，提供了一种新颖组合，所述组合包括17α‑羟化酶/C17,20裂解酶抑制剂，例如(3β)‑17‑(吡啶‑3‑基)雄‑5,16‑二烯‑3‑醇或其药学上可接受盐或酯，和AKT抑制剂，例如N‑{(1S)‑2‑氨基‑1‑[(3‑氟苯基)甲基]乙基}‑5‑氯‑4‑(4‑氯‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑2‑噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，以及可任选的额外抗肿瘤剂；含有其的药物组合物和使用这类组合及组合物治疗病症的方法，在所述病症中抑制17α‑羟化酶/C17,20裂解酶和/或抑制AKT是有益的，例如癌症。

Combination and Application of Cancer Therapy

The present disclosure provides a combination and application for cancer treatment. \u5177\u4f53\u800c\u8a00\uff0c\u63d0\u4f9b\u4e86\u4e00\u79cd\u65b0\u9896\u7ec4\u5408\uff0c\u6240\u8ff0\u7ec4\u5408\u5305\u62ec17\u03b1\u2011\u7f9f\u5316\u9176/C17,20\u88c2\u89e3\u9176\u6291\u5236\u5242\uff0c\u4f8b\u5982(3\u03b2)\u201117\u2011(\u5421\u5576\u20113\u2011\u57fa)\u96c4\u20115,16\u2011\u4e8c\u70ef\u20113\u2011\u9187\u6216\u5176\u836f\u5b66\u4e0a\u53ef\u63a5\u53d7\u76d0\u6216\u916f\uff0c\u548cAKT\u6291\u5236\u5242\uff0c\u4f8b\u5982N\u2011{(1S)\u20112\u2011\u6c28\u57fa\u20111\u2011[(3\u2011\u6c1f\u82ef\u57fa)\u7532\u57fa]\u4e59\u57fa}\u20115\u2011\u6c2f\u20114\u2011(4\u2011\u6c2f\u20111\u2011\u7532\u57fa\u20111H\u2011\u5421\u5511\u20115 Base) 2 thiophene formamide or its pharmaceutically acceptable salts, as well as optional additional antineoplastic agents; pharmaceutical compositions containing thiophene formamide and methods of using such combinations and compositions to treat diseases in which inhibition of 17alpha hydroxylase/C17,20 lyase and/or inhibition of AKT are beneficial, such as cancer.

【技术实现步骤摘要】
用于癌症治疗的组合及其应用
本专利技术涉及治疗癌症的方法和用于这类治疗的组合。具体地，所述方法涉及包含以下的新颖组合：17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)抑制剂，适宜地为(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和AKT抑制剂，适宜地为：N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，以及可任选的额外抗肿瘤剂；含有其的药物组合物和使用这类组合治疗病症的方法，在所述病症中抑制CYP17A1和/或AKT是有益的，例如癌症。
技术介绍
有效治疗包括癌在内的增生性疾病是肿瘤学领域的持续目标。一般，癌由控制细胞分裂、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程失调导致，且表征为恶性细胞增殖，所述细胞具有无限生长、局部扩增和全身转移的潜能。正常过程的失调包括信号转导通路异常，和/或基因转录调节异常，和/或响应不同于正常细胞中所见的因子(如生长因子)。许多前列腺癌表征为依赖于雄激素受体和雄激素受体信号传递的遗传变异。治疗转移性前列腺癌的主要模式一直聚焦于通过减少结合雄激素受体可用的配体(雄激素)量来靶向雄激素-雄激素受体信号传递。细胞色素P45017A1也称为17α-羟化酶/C17,20裂解酶(CYP17A1)，是生成孕酮、盐皮质激素、糖皮质激素、雄激素和雌激素的通路中的关键酶。抑制CYP17A1提供靶向雄激素-AR信号通路的有用工具；然而当此通路在受体配体结合后水平或通过非激素介导机制活化时，CYP17A1抑制剂可能无法满足。(Rini,B.I.和Small,E.J.,《激素抵抗性前列腺癌》(Hormone-refractoryprostatecancer).Curr.Treat.OptionsOncol.2002；3:437；Singh,P.,Yam,M.,Russell,P.J.和Khatri,A.,《分子和传统化疗：针对前列腺癌的统一战线》(Molecularandtraditionalchemotherapy:aunitedfrontagainstprostatecancer).CancerLett.2010；293:1).许多前列腺癌还表征为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号通路的组成型或相反的异常活化。PI3K通路在人类癌症中最常活化且在癌变中的重要性已充分确定(SamuelsY和EricsonK.《致癌PI3K和其在癌中的作用》(OncogenicPI3Kanditsroleincancer).CurrentOpinioninOncology,2006；18:77-82)。起始信号传递开始于磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)的磷酸化以生成磷脂酰肌醇-3,4,5-磷酸(PIP3)。PIP3是关键的第二信使，其招募含普列克底物蛋白同源域的蛋白到细胞膜，在该处其被活化。这些蛋白中研究最多的是AKT，其促进细胞生存、生长和增殖。许多病例显示前列腺癌中的PI3K信号传递活化机制是肿瘤抑制蛋白Pten的功能缺陷。雄激素阻断治疗仍是治疗晚期前列腺癌的标准治疗。尽管最初反应良好，但几乎所有患者都发展到更具侵入性、去势抵抗性的表型。有证据表明去势抵抗性前列腺癌的发展与雄激素受体持续信号传递具有因果关联。分析人肿瘤中的Akt水平显示Akt2在相当数量的卵巢癌(J.Q.Cheung等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:9267-9271(1992))和前列腺癌(J.Q.Cheung等.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93:3636-3641(1996))中过表达。类似地，发现Akt3在乳腺癌和前列腺癌细胞系中过表达(Nakatani等.J.Biol.Chem.274:21528-21532(1999))。显示Akt-2在12％卵巢癌中过表达且Akt扩增在50％未分化肿瘤中尤其频繁，表明Akt还可能与肿瘤侵蚀性相关(Bellacosa等.,Int.J.Cancer,64,第280-285页,1995)。在乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中已报道了Akt1激酶活性增加(Sun等.Am.J.Pathol.159:431-7(2001))。肿瘤抑制因子PTEN是特异性移除PtdIns(3,4,5)-P3中3'磷酸的蛋白和脂质磷酸酶，是PI3K/Akt通路的负调节因子(Li等.Science275:1943-1947(1997),Stambolic等.Cell95:29-39(1998),Sun等.Proc.Nati.Acad.Sci.U.S.A.96:6199-6204(1999))。PTEN的种系突变引起人肿瘤综合征如Cowden病(Liaw等.NatureGenetics16:64-67(1997))。PTEN在较大比例的人肿瘤中缺失，且没有功能性PTEN的肿瘤细胞系显示活化的Akt水平提高(Li等.同上,Guldberg等.CancerResearch57:3660-3663(1997),Risinger等.CancerResearch57:4736-4738(1997))。这些观察证明PI3K/Akt通路在调节肿瘤发生和/或癌内细胞生存或凋亡中发挥重要作用。向受癌影响的个体提供更有效和/或增强的治疗的新疗法将会是有用的，所述癌适宜是前列腺癌。
技术实现思路
(专利技术概述)本专利技术的一个实施方式提供包括以下的组合：(i)抑制17α-羟化酶/C17,20裂解酶的化合物；和(ii)AKT抑制化合物；和(iii)可任选的额外抗肿瘤剂。本专利技术的一个实施方式提供包括以下的组合：(i)抑制17α-羟化酶/C17,20裂解酶的化合物；和(ii)结构(II)的化合物：或其药学上可接受盐(本文统称为“化合物B”)；和(iii)可任选的额外抗肿瘤剂。本专利技术的一个实施方式提供包括以下的组合：(i)结构(I)的17α-羟化酶/C17,20裂解酶抑制剂：或其药学上可接受盐或酯(本文统称为“化合物A”)；(ii)结构(II)的化合物：或其药学上可接受盐；和(iii)可任选的额外抗肿瘤剂。本专利技术的一个实施方式提供包括以下的组合：(i)17α-羟化酶/C17,20裂解酶抑制化合物；和(ii)AKT抑制化合物。本专利技术的一个实施方式提供包括以下的组合：(i)17α-羟化酶/C17,20裂解酶抑制化合物；和(ii)结构(II)的化合物：或其药学上可接受盐。本专利技术的一个实施方式提供包括以下的组合：(i)结构(I)的化合物：或其药学上可接受盐或酯；和(ii)结构(II)的化合物：或其药学上可接受盐。本专利技术的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的17α-羟化酶/C17,20裂解酶抑制化合物；和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐(适宜为盐酸盐)，以及可任选的额外抗肿瘤剂。本专利技术的一个实施方式提供在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述人体内施用治疗有效量的组合，所述组合包括17α-羟化酶/C17,20裂解酶抑制化合物；和N-{(1本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合，所述组合包括：(i)结构(I)的化合物

【技术特征摘要】
2013.10.01 US 61/885,049;2014.01.30 US 61/933,3791.一种组合，所述组合包括：(i)结构(I)的化合物或其药学上可接受盐或酯；和(ii)结构(II)的化合物或其药学上可接受盐。2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述化合物(I)采用酯形式。3.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述化合物(I)采用乙酸酯形式。4.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述化合物(II)采用盐酸盐形式。5.一种组合药盒，所述药盒包括如权利要求1或2所述的组合以及一种或多种药学上可接受载体。6.如权利要求1或2中任一项所述的组合在生产治疗癌症药物中的应用。7.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述组合用于治疗。8.如权利要求1或2所述的组合，其特征在于，所述组合用于治疗癌症。9.一种药物组合物，所述组合物包括如权利要求1-2所述的组合以及药学上可接受稀释剂或载体。10.一种在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的(i)结构(I)的化合物或其药学上可接受盐或酯；和(ii)结构(II)的化合物或其药学上可接受盐，用于治疗。11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述癌选自头颈癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、Cowden病、小脑发育不良性节细胞瘤(Lhermitte-Duclosdisease)、炎性乳腺癌、胚胎性癌肉瘤(Wilm'stumor)、尤因肉瘤(Ewing'ssarcoma)、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、肾癌、肝癌、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、淋巴T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、AML、慢性中性粒细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴母细胞T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。12.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述癌是前列腺癌。13.如权利要求10或11所述的方法，其特征在于，所述癌是PTEN缺陷型癌。14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其特征在于，所述化合物(I)采用乙酸酯形式且化合物(II)采用盐酸盐形式。15.一种在需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括向需要的人施用治疗有效量的组合，所述组合包括(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，其中所述组合在指定时段内施用，且其中所述组合持续一段时间施用。16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇采用乙酸酯形式。17.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺采用盐酸盐形式。18.如权利要求1或2所述的组合或如权利要求5所述的组合药盒，其特征在于，所述结构(I)的化合物含量选自750mg-1,250mg且该量适宜以一个或多个片剂一天施用1次，结构(II)的化合物含量选自50mg-300mg且该量适宜一天施用1次。19.如权利要求1或2所述的组合或如权利要求5所述的组合药盒在生产一种或多种治疗癌症的药物中的应用。20.一种用于治疗癌的组合或组合药盒，所述组合或组合药盒包括治疗有效量的以下组合：(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯，和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐，其中所述组合在指定时段内施用，和其中所述组合持续一段时间施用。21.如权利要求20所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇乙酸酯的量选自约750mg-约1,250mg且该量适宜以一个或多个剂量每天施用，N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐的量选自约50mg–约300mg且该量适宜一天施用1次。22.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇乙酸酯和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐连续1-3天在彼此12小时内施用，然后连续3-7天施用(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇乙酸酯，可任选之后是一个或多个周期重复施用。23.如权利要求21所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇乙酸酯和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐至少连续7天施用。24.如权利要求21所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇或其药学上可接受盐或酯和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺或其药学上可接受盐在彼此12小时内施用，至少连续5天。25.如权利要求24所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇乙酸酯和N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酰胺盐酸盐至少连续14天施用。26.如权利要求1或5所述的组合或组合药盒，其特征在于，所述化合物(3β)-17-(吡啶-3-基)雄-5,16-二烯-3-醇乙酸酯首先以负荷剂量施用1-3天，然后以维持剂量施用该化合物，和/或化合物N-{(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·康菲尔德，R·库马，S·R·莫里斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH