本发明专利技术涉及一种铜催化炔丙胺硫环化合成1,2‑二硫‑3‑硫酮衍生物的方法，以N,N‑二甲基‑3‑苯基丙‑2‑炔‑1‑胺为底物，通过在底物中加入氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜作为催化剂，磷酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠作为碱，单质硫作为硫源在溶剂中，于100‑120℃下，搅拌反应12小时。本发明专利技术使用单质硫作为硫源，具有原料简单易得，反应操作简单、条件相对温和、底物普适性广、产率较高、官能团兼容性良好的优点。
Synthesis of 1,2-disulfide-3-thione derivatives by copper-catalyzed thiocyclization of phenylpropynylamine
The present invention relates to a copper-catalyzed method for the synthesis of 1,2_disulfide_3_thione derivatives by sulfur cyclization of propargylamine with N, N_dimethyl_3_phenyl propylene_2_acetylene_1_amine as a substrate, by adding cuprous chloride, cuprous bromide or cuprous iodide as a catalyst, potassium phosphate, sodium bicarbonate or sodium acetate as a base, and simple sulfur as a sulfur source in a solvent at 100_120 C. Stirring for 12 hours. The invention uses elemental sulfur as sulfur source, which has the advantages of simple raw material, simple reaction operation, relatively mild conditions, wide substrate universality, high yield and good functional group compatibility.
【技术实现步骤摘要】
铜催化苯丙炔胺硫环化合成1,2-二硫-3-硫酮衍生物的方法
本专利技术涉及化学领域，确切的是1,2-二硫-3-硫酮衍生物的制备方法。
技术介绍
1,2-二硫-3-硫酮是多种药物的重要结构单元，具有显著的生物和医药性质，包括化疗、抗氧化和辐射防护作用。例如，奥替普拉(Oltipraz)具有抗HIV活性(参见Biochem.Biophys.Res.Comm.1996,221,548)，罗丹宁能抑制肿瘤细胞增殖(CN103012394A)，S-丹参素对男性不育有一定的治疗效果(CN102417501A)，茴三硫ADT被用作利胆药(Rev.SuissePraxisMed.1979,68,1063)。传统上，1,2-二硫-3-硫酮是通过末端炔与CS2和S8在-78℃下多步反应得到(TetrahedronLett.2014,55,5283)。或者经过β-酮酯或酮与特定硫化试剂如P2S5、CS2或Lawesson试剂经多步反应获得(TetrahedronLett.1993,34,3703.和J.Org.Chem.2002,67,6461)。这些反应存在反应条件较苛刻，环境不友好等缺点。2016年，Singh和他的同事报道了一种由三氯化铟催化α-烯丙基二硫酯与元素硫高效合成1,2-二硫-3-硫酮衍生物的方法(J.Org.Chem.2016,81,11594)，但该反应所用的原料α-烯丙基二硫酯难于制备。最近，我们小组还开发了铜催化的三氟丙炔硫代环化，通过C-F键的断裂合成1,2-二硫-3-硫酮。但是通过C-N键的断裂合成1,2-二硫-3-硫酮并没有任何报道。众所周知，叔胺是简单易得的起始试剂，用于合成很多含氮的化合物。与C-H键相比，C-N键离解能更高，C-N键活化更加困难。因此，C-N键活化在合成化学中引起了很多关注。目前，简单的叔胺通常用作氮源，通过C-N键断裂构建复杂的含氮分子。例如，Huang和同事分别在2011年和2017年报道了Cu催化的唑类C-H胺化(Org.Lett.2011,13,522)和钯催化的炔烃的氢化羰基化反应(Org.Lett.2017,19,6260)，都是通过叔胺的C-N键活化来实现。然而，与氮源的广泛使用相比，叔胺较少用作碳源。在此基础上，发展通过叔胺的C-N键活化，把叔胺结构中的含碳部分构建成新的分子的方法显得尤为重要。
技术实现思路
针对现阶段存在的不足，本专利技术目的是提供了一种技术工艺过程简单、产率高、污染少、环保安全的铜催化的炔丙胺硫环化制备1,2-二硫-3-硫酮衍生物的方法。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种1,2-二硫-3-硫酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以N,N-二甲基-3-苯基丙-2-炔-1-胺为底物，在底物中加入催化剂，磷酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠作为碱，硫粉作为唯一硫源在溶剂中，于100℃-120℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述-R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-苯并噻喃基、3-氟苯基、3-氯苯基，3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-苯基苯基、2-萘基、3-吡啶基、2-噻吩基中的一种。本专利技术采用的制备方法，通过铜催化炔丙胺硫环化反应，提供了一种新型的1,2-二硫-3-硫酮衍生物合成方法，在常压进行搅拌即可，工艺过程简单，无需使用特殊仪器或方式，非常适合本领域人员操作，具有操作简便、产物易得等优点本专利技术的进一步设置，所述催化剂可以为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。本专利技术的进一步设置，所述催化剂与底物的摩尔百分比为5％。本专利技术的进一步设置，所述溶剂为N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。本专利技术的进一步设置，所述硫单质的量为1.2-1.5当量。本专利技术机理如下：首先，底物炔丙基胺进行铜催化的氧化脱氢，得到亚胺中间体A。S8可在碱性条件下发生解离反应，生成-SH和S2-，S2-可以进一步与S8反应生成含有-S-S-的多硫化物。然后-S-S-的亲核加成到A的三键和质子化得到环化中间体B，其在铜的作用下，进一步发生脱氢氧化，产生中间体C。中间体C水解生成D和仲胺。最后，生成的-SH与D发生亲核取代和消除反应，得到硫化产物2。反应机理化学反应式如下：本专利技术方法以铜催化含有多官能团的炔丙基胺反应保留主要碳片段，提供了一种新的C-N键活化参与反应的方法；且以无臭、稳定、廉价的单质硫作为硫源，相比CS2或Lawesson试剂等硫源更加环保廉价；且可以直接合成目标产物，无需分离中间产物，只需在常压下搅拌反应既可获得目标物，产率最高可达到88％，大大简化了工艺工程，降低了能量消耗，具有高产率的优点；且反应过程中废弃溶液较少，也未排放出其它污染气体和液体，因此本专利技术减少了废弃溶液的排放，具有保护环境和保障操作人员健康的优点；此外，可以制备一系列5-苯基取代的1,2-二硫-3-硫酮衍生物，该方法具有较强的底物普适性。如此本专利技术补充了现阶段制备5位取代的1,2-二硫醇-3-硫酮衍生物方法的空白，促进了多取代1,2-二硫-3-硫酮衍生物的发展，为开发含1,2-二硫-3-硫酮衍生物药物提供有力的保障。本专利技术采用简单易得的苯丙炔胺为原料，以无臭、稳定、廉价的无机硫为硫源，在少量铜盐催化下，通过C-N键的断裂和分子内硫环化反应，高产率地制备了1,2-二硫-3-硫酮衍生物。该方法通过C-N键的断裂，解离出小的二甲胺分子，把苯丙炔胺中的含碳部分有效地构建到目标分子中，具有反应简单、绿色环保、基团兼容性强、产率高和原子经济性高的优点。具体实施方式本专利技术公开一种铜催化炔丙胺硫环化制备1,2-二硫-3-硫酮衍生物的方法。包括以下步骤：以N,N-二甲基-3-苯基丙-2-炔-1-胺为底物，在底物中加入氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜为催化剂，磷酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠作为碱，在溶剂N,N-二乙基甲酰胺中，其中溶剂还可以是N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，于100℃-120℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述-R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-苯并噻喃基、3-氟苯基、3-氯苯基，3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-苯基苯基、2-萘基、3-吡啶基、2-噻吩基中的一种。反应结束，经冷却，对反应液过滤获得滤液；用饱和氯化钠溶液将滤液萃取两次，反萃一次，分离所得有机相用无水硫酸钠进行干燥后，进行再次过滤，对滤液进行旋蒸，除去溶剂获得剩余物。剩余物通过硅胶柱用石油醚和乙酸乙酯按体积比为50:1配制的洗脱液进行淋洗，按实际梯度收集流出液，经TLC检测，合并含有目标产物的流出液，对合并后的流出液用旋转蒸发仪蒸馏去除溶剂，最后经真空干燥得到目标产物。具体实施例一：将31.8毫克(0.2mmol)N,N-二甲基-3-苯基丙-2-炔-1-胺，1.0毫克氯化亚铜(5mmol％)，76.9毫克(0.3mmol)S8，84.8毫克磷酸钾，加入2mL溶剂N,N-二乙基甲酰胺中。在120℃下反应12小时，反应结束后冷却，对反应液过滤获得滤液；用饱和氯化钠溶液将滤液萃取两次，反萃一次，分离所得有机相用无水硫酸钠进行干本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种铜催化炔丙胺硫环化合成1,2‑二硫‑3‑硫酮衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：以N,N‑二甲基‑3‑苯基丙‑2‑炔‑1‑胺为底物，通过在底物中加入催化剂，磷酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠作为碱，硫单质作为硫源,在溶剂中，于100‑120℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：
【技术特征摘要】
1.一种铜催化炔丙胺硫环化合成1,2-二硫-3-硫酮衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：以N,N-二甲基-3-苯基丙-2-炔-1-胺为底物，通过在底物中加入催化剂，磷酸钾、碳酸氢钠或醋酸钠作为碱，硫单质作为硫源,在溶剂中，于100-120℃下，搅拌反应12小时，其化学反应式如下：所述-R为苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-苯并噻喃基、3-氟苯基、3-氯苯基，3-溴苯基、4-三氟甲基苯基、4-苯基苯基、2-萘基、3-吡啶基、2-噻吩基中的一种。2.根据权利要求1所述的铜催化炔丙胺硫环化合成1,2-二硫-3-硫酮衍生物的方法，其特征在于：所述催化剂可以为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。3.根据权利要求1所述的铜催化炔丙胺硫环化合成1,2-二硫-3...
【专利技术属性】
技术研发人员：张小红，徐宏辉，张兴国，
申请(专利权)人：温州大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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