本发明专利技术涉及一种3‑苄基‑6‑酰氨基‑2,4‑(1H,3H)‑喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途，属药物技术领域，涉及通式(I)，R1，R2，R3为不同的取代基。本发明专利技术公开了这些化合物结构和合成方法及乙酰胆碱酯酶的抑制活性与磷酸二酯酶5的抑制活性，可进一步开发成为治疗阿尔茨海默症的药物。
3-Benzyl-6-Acyl Amino-2,4-(1H,3H)-Quinazoline Dione Derivatives and Their Synthetic Methods and Applications
The invention relates to a derivative of 3 benzyl 6 acyl amino 2,4 (1H, 3H)quinazoline Dione and its synthesis method and use, belonging to the field of pharmaceutical technology, and relates to the general formula (I), R1, R2 and R3 as different substituents. The invention discloses the structure and synthesis method of these compounds, the inhibitory activity of acetylcholinesterase and the inhibitory activity of phosphodiesterase 5, and can be further developed as a drug for treating Alzheimer's disease.
【技术实现步骤摘要】
3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物及其合成方法和用途
本专利技术属药物
，涉及一类3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物以及其合成方法和在医学上的应用。技术背景阿尔茨海默症(Alzheimerdisease，AD)是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，是老年期痴呆最常见的一种类型，其发病率随年龄的增长而逐渐升高，已经成为当前老年医学面临的最为严峻的医学问题之一。针对单一靶点的AD治疗效果不理想，这种疾病的药物开发需要考虑多靶点治疗方法。1996年，欧洲专利EP0712849A2中公开了一种喹唑啉-2,4-二酮类衍生物的制备工艺，未公开其用途。2006年，美国专利US2006/0135557中公开了一种异喹啉-1,3,4-三酮类化合物及其合成方法和在医学上的应用，对天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)具有抑制活性，能延缓细胞的凋亡，可开发为用于神经性退行性疾病的治疗，特别是作为治疗阿尔茨海默症、中风及局部缺血性损伤的药物，但该类化合物对Caspase抑制活性低，其IC50值在80mM以上，另外也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5的抑制活性。2006年，中国专利CN101356159A公开了异喹啉-1,3-(2H,4H)-二酮类和1,4-二氢-3-(2H)-异喹啉酮类化合物以及其制备方法和在医学上的应用，对激酶具有抑制活性，可以开发为治疗癌症的药物，但也未公开这类化合物对乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5的抑制活性。本专利技术公开了一类3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮类衍生物以及其合成方法和用途。具有三段式芳香结构，对乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5具有良好的抑制剂活性，可进一步开发为治疗阿尔茨海默症的药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一系列具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5抑制活性的3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物，具体是三段式芳香结构的3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物。本专利技术的三段式芳香结构的3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物，具有通式(I)的结构。R1选自未取代或单取代或双取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中的取代基为各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、CF3、OCF3、SCF3、SH、NH2、C1-5烷基、OC1-5烷基、SC1-5烷基、NHC1-5烷基、N(C1-5烷基)2、OCOC0-5烷基、SCOC0-5烷基、NHCOC0-5烷基；R2和R3为各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、CF3、OCF3、SCF3、SH、NH2、C1-5烷基、OC1-5烷基、SC1-5烷基、NHC1-5烷基、N(C1-5烷基)2、OCOC0-5烷基、SCOC0-5烷基、NHCOC0-5烷基、Y-磺酰基，Y选自C1-5烷基、C1-5烷氨基、苯氨基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、吗啉基。式(I)中的各类基团可以用生物电子等排体或者同系列基团进行替换。本专利技术的另一目的为提供上述具有三段式结构特点的3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物的制备方法。本专利技术的3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物的制备方法，其特征是采用2-氨基-5-硝基苯甲酸为原料，经与尿素高温熔融反应得到6-硝基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮，再与卤代烃反应，经过硝基还原后与各类酰氯反应得到相应的化合物。具体制备反应步骤如下：本专利技术所涉及的化合物通过初步药效学研究，结果显示所述化合物具有良好的乙酰胆碱酯酶及磷酸二酯酶5抑制活性，可进一步研制开发成为治疗阿尔茨海默病的药物。具体实施方法以下实施例旨在说明本专利技术而不是对本专利技术的进一步限定。实施例13-苄基-6-(3-甲基苯甲酰氨基)-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(I1)的制备(1)6-硝基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮的制备在干燥的100mL圆底烧瓶中加入9.11g2-氨基-5-硝基苯甲酸及21.62g尿素，160℃反应12h，冷却至100℃，加入20mL水并搅拌1h。冷却至室温，抽滤、水洗得粗产物。将粗产物于100mL1mol/L氢氧化钠溶液中搅拌1h，抽滤、干燥得产品6-硝基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮7.8g，产率75％，熔点大于290℃。(2)3-苄基-6-硝基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮的制备将2.1g6-硝基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮溶于20mLDMF中，常温搅拌下缓慢加入2.8g无水K2CO3，0.5h后加入1.71g溴化苄(分三次加入)，常温搅拌24h。将100mL水加入反应体系，用(3×60mL)乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，残留物色谱层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:3)得产品3-苄基-6-硝基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮1.9g，淡黄色固体，产率64％，熔点216-218℃。(3)3-苄基-6-氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮的制备称取1.5g3-苄基-6-硝基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮溶于20mL水和30mL乙醇的混合液中，室温搅拌下加入4.0g铁粉，然后缓慢滴加3.0mL浓盐酸。室温下继续搅拌反应3h，反应完成后用碱液调节pH至11，抽滤，滤液减压浓缩，乙酸乙酯溶液萃取，用饱和的NaCl溶液洗涤3次，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得到0.9g3-苄基-6-氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮，产率71％。(4)3-苄基-6-(3-甲基苯甲酰氨基)-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(I1)的制备267mg3-苄基-6-氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮溶于15mL无水三氯甲烷中，室温下加入0.15mL三乙胺，0.5h后滴加160μL间甲基苯甲酰氯溶于15mL三氯甲烷的溶液，室温下继续搅拌反应4h。加入等体积26％氨水淬灭反应。分相，水相用三氯甲烷(2×50mL)萃取，合并三氯甲烷相，饱和食盐水水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残留物经柱层析过柱(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得到产物(I1)246mg，产率为64％，熔点为159-162℃。实施例23-苄基-6-(2-甲氧基苯甲酰氨基)-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(I2)的制备500mg3-苄基-6-氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮溶于20mL无水三氯甲烷中，室温下加入400μL三乙胺，0.5h后滴加320mg邻甲氧基苯甲酰氯溶于15mL三氯甲烷溶液，室温下继续搅拌反应4h。加入等体积26％氨水淬灭反应。分相，水相用三氯甲烷(2×60mL)萃取，合并三氯甲烷相，饱和食盐水水洗至中性。有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂，残留物经柱层析过柱(洗脱剂：乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，得到产物(I2)435mg，产率为58％，熔点为187-190℃。实施例33-苄基-6-(3-硝基苯甲酰氨基)-2,4-(1H,3H)-喹唑啉本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3‑苄基‑6‑酰氨基‑2,4‑(1H,3H)‑喹唑啉二酮衍生物，其特征是具有通式(I)的结构；
【技术特征摘要】
1.一种3-苄基-6-酰氨基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮衍生物，其特征是具有通式(I)的结构；R1选自未取代或单取代或双取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环已基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，其中的取代基为各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、CF3、OCF3、SCF3、SH、NH2、C1-5烷基、OC1-5烷基、SC1-5烷基、NHC1-5烷基、N(C1-5烷基)2、OCOC0-5烷基、SCOC0-5烷基、NHCOC0-5烷基；R2和R3为各自独立的选自H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、CF3、OCF3、SCF3、SH、NH2、C1-5烷基、OC1-5烷基、SC1-5烷基、NHC1-5烷基、N(C1-5烷基)2、OCOC0-5烷基、S...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋玉仁，杨冰清，李雨婷，陈怡炫，刘之泓，吴启瑶，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。