N-2-棕榈酰基-N-6-芴甲氧羰基-L-赖氨酸的提纯方法技术

本发明专利技术涉及一种N‑2‑棕榈酰基‑N‑6‑芴甲氧羰基‑L‑赖氨酸(以下简称化合物1)的提纯方法。本发明专利技术在于将化合物1含量低于98.5％的原料，经过成盐萃取法，重结晶法，溶解过滤法三种提纯方式或三种提纯方式的任意组合，最终得到化合物1含量大于等于98.5％。

Purification of N-2-palmitoyl-N-6-fluorene methoxycarbonyl-L-lysine

The present invention relates to a purification method of N 2 palmitoyl N 6 fluorene methoxycarbonyl L lysine (hereinafter referred to as compound 1). The invention aims to obtain compound 1 content greater than or equal to 98.5% through salt-forming extraction, recrystallization, dissolution filtration or any combination of three purification methods for raw materials with compound 1 content less than 98.5%.

【技术实现步骤摘要】
N-2-棕榈酰基-N-6-芴甲氧羰基-L-赖氨酸的提纯方法
本专利技术涉及一种N-2-棕榈酰基-N-6-芴甲氧羰基-L-赖氨酸(以下简称化合物1)的提纯方法。技术背景L-赖氨酸的衍生物在多肽合成领域使用可以得到许多多肽修饰化合物，这种修饰后的多肽化合物在医药领域有着许多功能与用途。本专利技术开发了一个L-赖氨酸的衍生物N-2-棕榈酰基-N-6-芴甲氧羰基-L-赖氨酸的提纯方法。
技术实现思路
本专利技术提供了一个L-赖氨酸的衍生物N-2-棕榈酰基-N-6-芴甲氧羰基-L-赖氨酸的提纯方法。N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸或其盐的提纯方法，经过以下三种提纯方法的一种或三种提纯方法的任意组合(1种、2种或3种的任意组合)：N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸的结构式其中Fmoc为芴甲氧羰基N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸盐的结构式其中Fmoc为芴甲氧羰基，M代表钾或钠三种提纯方法为：(1)、成盐萃取法，以N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸粗品为原料，用溶剂溶解粗品，与碱液反应生成化合物1的盐，经过萃取分离提纯得化合物1。(2)、重结晶法，以N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸粗品为原料，用溶剂升温溶解粗品，降温结晶，过滤，漂洗，干燥得化合物1。(3)、溶解过滤法，以N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸粗品为原料，用溶剂升温溶解粗品，趁热过滤，滤液降温结晶，过滤，漂洗，干燥得化合物1。化合物1结构式：其中Fmoc为芴甲氧羰基。优选的，N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸粗品的含量小于98.5％。成盐萃取法采用的溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。重结晶法采用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。溶解过滤法采用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇或异丙醇。方法(2)重结晶的溶剂用量为化合物1的8～20倍。方法(2)重结晶的溶解温度为40～80℃。方法(2)重结晶时过滤温度为0～30℃。方法(3)重结晶的溶解与过滤温度为40～80℃。方法(3)重结晶时过滤温度为0～30℃。本专利技术在于将化合物1含量低于98.5％的原料，经过成盐萃取法，重结晶法，溶解过滤法三种提纯方式或三种提纯方式的任意组合，最终得到化合物1含量大于等于98.5％。具体实施方式以下结合具体实施例，对本专利技术作进一步的解释：本专利技术中所用的原料物质均可从市场购得。化合物1的合成(16)向反应瓶中依次加入碳酸钾2.8g，水9ml，四氢呋喃9ml，N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸1.0g，室温滴加棕榈酰氯1g，滴加毕，反应1小时，反应毕，30～40℃减压除去四氢呋喃，再用盐酸调PH至2.0，抽滤，干燥滤饼得N-2-棕榈酰基-N-6叔丁氧羰基-L-赖氨酸1.8g，收率87.8％，纯度98.5％。向反应瓶中加入N-2-棕榈酰基-N-6叔丁氧羰基-L-赖氨酸1.0g，三氟乙酸10ml，室温反应5小时，反应毕，30～40℃减压除去三氟乙酸，再加10ml丙酮，1ml三乙胺，抽滤，干燥滤饼得N-2-棕榈酰基-L-赖氨酸0.78g，收率97.5％，纯度98.7％向反应瓶中依次加入N-2-棕榈酰基-L-赖氨酸0.5g，N，N二甲基甲酰胺9ml，碳酸氢钠0.54g，室温滴加9-芴甲氧羰酰氯0.4g，滴加毕，反应4小时，反应毕，加水10ml，抽滤，干燥滤饼得N-2-棕榈酰基-N-6-芴甲氧羰基-L-赖氨酸0.74g，收率80％，纯度98.7％。ESI-MS：[M-H]-m/z605。实施例1：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙酸乙酯10g，室温搅拌溶解，再加入3.5％的碳酸钠水溶液10g，搅拌10分钟，静止分去水相，乙酸乙酯层加入到50g.水中，补加乙酸乙酯10g，搅拌10分钟，静止分去油层，水层加盐酸调PH＝3左右，加20g乙酸乙酯，分两次萃取，乙酸乙酯层减压浓缩至干。得化合物1纯品，含量99.1％。实施例2：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙酸丙酯10g，室温搅拌溶解，再加入4％的碳酸钾水溶液10g，搅拌10分钟，静止分去水相，乙酸丙酯层加入到50g.水中，补加乙酸丙酯10g，搅拌10分钟，静止分去油层，水层加盐酸调PH＝3左右，加20g乙酸丙酯，分两次萃取，乙酸丙酯层减压浓缩至干。得化合物1纯品，含量98.9％。实施例3：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙酸丁酯10g，室温搅拌溶解，再加入8％的碳酸氢钾水溶液10g，搅拌10分钟，静止分去水相，乙酸丁酯层加入到50g.水中，补加乙酸丁酯10g，搅拌10分钟，静止分去油层，水层加盐酸调PH＝3左右，加20g乙酸丁酯，分两次萃取，乙酸丁酯层减压浓缩至干。得化合物1纯品，含量98.8％。实施例4：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙酸甲酯10g，室温搅拌溶解，再加入7％的碳酸氢钠水溶液10g，搅拌10分钟，静止分去水相，乙酸乙酯层加入到50g.水中，补加乙酸乙酯10g，搅拌10分钟，静止分去油层，水层加盐酸调PH＝3左右，加20g乙酸乙酯，分两次萃取，乙酸乙酯层减压浓缩至干。得化合物1纯品，含量98.6％。实施例5：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙腈200ml，升温至65℃，降温结晶，降温到10℃固体析出，过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，含量98.7％。实施例6：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙腈100ml，升温至40℃，降温结晶，降温到20℃过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，含量98.8％。实施例7：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，甲醇100ml，升温至60℃，降温结晶，降温到10℃，过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，含量98.6％。实施例8：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙醇100ml，升温至70℃，降温结晶，降温到10℃，过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，含量98.9％。实施例9：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，异丙醇100ml，升温至60℃，降温结晶，降温到15℃，过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，含量99.1％。实施例10：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙腈200ml，升温至60℃，，趁热过滤，滤液降温到20℃，过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，，含量98.9％。实施例11：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙腈200ml，升温至65℃，加入所得固体1％当量的硅藻土，搅拌吸附10分钟，趁热过滤，滤液降温结晶，降温到20℃固体析出，过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，含量99.3％。实施例12：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的化合物1，乙腈200ml，升温至40℃，加入所得固体1％当量的硅藻土，搅拌吸附10分钟，趁热过滤，滤液降温结晶，降温到20℃固体析出，过滤，滤饼减压干燥，得化合物1纯品，含量98.6％。实施例13：化合物1的提纯向反应瓶加入10g含量小于98.5％的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N‑2‑棕榈酰基‑N‑6‑叔丁氧羰基‑L‑赖氨酸或其盐的提纯方法，其特征在于：经过以下三种提纯方法或三种提纯方法的任意组合：N‑2‑棕榈酰基‑N‑6‑叔丁氧羰基‑L‑赖氨酸的结构式

【技术特征摘要】
1.N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸或其盐的提纯方法，其特征在于：经过以下三种提纯方法或三种提纯方法的任意组合：N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸的结构式其中Fmoc为芴甲氧羰基N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸盐的结构式其中Fmoc为芴甲氧羰基，M代表钾或钠三种提纯方法为：(1)、成盐萃取法，以N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸粗品为原料，用溶剂溶解粗品，与碱液反应生成化合物1的盐，经过萃取分离提纯得化合物1。(2)、重结晶法，以N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸粗品为原料，用溶剂升温溶解粗品，降温结晶，过滤，漂洗，干燥得化合物1。(3)、溶解过滤法，以N-2-棕榈酰基-N-6-叔丁氧羰基-L-赖氨酸粗品为原料，用溶剂升温溶解粗品，趁热过滤，滤液降温结晶，过滤，漂洗，干燥得化合物1。2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于：N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱王科，王红燕，贺兆华，寿栋，江显洋，郑文瑾，
申请(专利权)人：浙江华贝药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33