一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的难分离和活性差的问题，提供一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用，该方法包括将式Ⅱ化合物用有机溶剂溶解后，再加入吡啶和亚磷酸三苯酯搅拌使羧基活化，加入2‑氨基‑6‑氟苯甲酸进行缩合反应，得到相应的邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物。本发明专利技术的中间体化合物具有反应活性高，且易于活性，能够有效的应用到合成Idelalisib的关键中间体原料，且具有较高的反应稳定性，得到的相应中间产物也具有质量纯度高的效果。

An intermediate compound of o-fluoro-o-imino benzoic acid and its preparation method and Application

The invention relates to an intermediate compound of o-fluoro-o-imino-benzoic acid, a preparation method and application thereof, belonging to the technical field of drug intermediate synthesis. In order to solve the problems of difficult separation and poor activity, an intermediate compound of o-fluoro-o-imino-benzoic acid and its preparation method and application are provided. The method includes dissolving compound II in organic solvent, stirring with pyridine and triphenyl phosphite to activate carboxyl group, condensation reaction with 2_amino_6_fluorobenzoic acid to obtain corresponding o-fluoro-o-imine. Intermediate compounds of benzoic acid. The intermediate compound of the invention has high reaction activity and is easy to react, can be effectively applied to the key intermediate raw materials for the synthesis of Idelalisib, and has high reaction stability, and the corresponding intermediate product obtained has high quality and purity effect.

【技术实现步骤摘要】
一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用，属于药物中间体合成

技术介绍
Idelalisib的化学名称为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-(3H)-喹唑啉-4-酮，其结构式如下式所示。有关Idelalisib的制备方法报道较多，现有的合成工艺路线中均涉及到一个关键的中间体2-[(1S)-1-氨丙基]-5-氟-3-苯基-4(3H)-喹唑啉酮。如WO2005/113556A中最早制备上述中间体的路线是从2-氟-6-硝基苯甲酸为初始原料，与酰氯化试剂反应生成酰氯，再与苯胺缩合、得到的中间体与酰氯化试剂反应得到酰氯，得到的酰氯与N-BOC-L-2-氨基丁酸亲核取代，再经过硝基还原，环合，水解脱保护，获得了式II化合物，如下述方程式所示：又如WO2015095601A中为了改进上述制备方法，通过使用2-氨基-6-氟苯甲酸为初始原料，在吡啶和亚磷酸二苯酯的活化下，与(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丁酸反应，经过(S)-(1-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯中间体，然后与苯胺发生交换反应后获得式II化合物，如下述方程式所示：该方法经过的氧代中间体，性能比较稳定，但是在下一步跟苯胺的交换反应，需要较高的温度，且反应时间长，会导致杂质增多，手性构型发生变化等一系列的问题。又如中国专利申请(公开号：CN104876931A)公开了一种与上述方法接近，使用了一锅法，也制备得到式Ⅲ的中间体。吡啶与(亚)磷酸三苯酯结合，是活化羧基的常用方法，但是，由于第一步反应的两种物料均含有羧基，如果不有序的加料，因活化活性的问题，很难形成高手性纯度的且将其中间体分离出来，其一锅法貌似简化了操作，实则增加了反应的复杂程度，增加了产物的分离难度。也就是说，采用现有的制备方法所用的原料大多存在纯化困难，无法满足该中间体高ee％值、高纯度的要求，需要改进。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用，解决的问题是提供一种新的中间体化合物使具有易于活化且反应活性高。本专利技术的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物及其制备方法和应用，其特征在于，该化合物的结构式如下式Ⅰ化合物：其中，式Ⅰ化合物中R为氨基保护基团。本专利技术的邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物具有较高的活性，在苯胺等亲核试剂的进攻协助下，能够使其与本专利技术的化合物中亚胺基相连的苯氧基很容易起到协同进攻并活化羧基，从而进行下步反应，获得Idelalisib的关键中间体如下所示(即式Ⅲ化合物中手性碳为S构型)：从而实现有效的提高反应效率和简化合成操作的效果。更进一步的讲，本专利技术的上述中间体化合物是专利技术人在大量研究分析Idelalisib的关键中间体式II化合物的过程中通过对吡啶与(亚)磷酸三苯酯结合活化羧基机理的深入研究，通过大量的实验验证，发现通过调节合理的加料次序，使得其中的羧基有序的被活化，从而实现有效的分离得到一种新的具有较高活性的中间体邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物，该活性中间体又可称为2-((2-((叔丁氧羰基)胺基)-1-苯氧基丁烯基)胺基)-6-氟苯甲酸活性化合物，具有反应活性高，且易于活性，能够有效的应用到合成Idelalisib的关键中间体式II化合物的起始原料，且具有较高的反应稳定性，得到的相应中间产物也具有质量高的效果。在上述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物中，作为优选，所述式Ⅰ化合物中的R为Boc基团。目的是为了有效的保护其中的氨基基团，使在后续的反应中氨基不被反应而产物其它副产物，能够有效的保证后续反应的产物收率和纯度质量具有较高的效果；同时，采用Boc基团还具有保护效果好，且又有利于后续该保护基团的脱除。这里还可以使R为Cbz基团，同样能够有效的对氨基进行保护。在上述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物中，作为优选，所述式Ⅰ化合物中手性碳为R型或S型手性碳，最好使所述式Ⅰ化合物中手性碳为S型手性碳的对应化合物，能够得到相应构型的中间体产物。由于采用本专利技术的中间体化合物具有反应单一和构型确定的优势，因此，可以有效的根据本活性中间体化合物的手性构型等，使具有较好的纯度和构型保持的效果。由于亚胺基团物存在，还可以根据实际可以使形成的亚胺双键可以是Z或E。本专利技术的目的之二是通过以下技术方案来实现的，一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将式Ⅱ化合物用有机溶剂溶解后，再加入吡啶和亚磷酸三苯酯搅拌使羧基活化，加入2-氨基-6-氟苯甲酸进行缩合反应，得到相应的式Ⅰ化合物；其中，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物中的R相对应，且R为氨基保护基团。本专利技术通过为式Ⅱ化合物为起始原料，加入吡啶和亚磷酸三苯酯，能够有效的使活化N-Boc-2-氨基丁酸的羧基，然后再与2-氨基-6-氟苯甲酸的氨基缩合形成酰胺，能够使该反应有效的避免羧基的无序活化，从而使得本中间体式I化合物的获得变得可行，具有反应稳定性好的效果，也能够有效的避免反应副产物的产生。这里进一步讲，对于式Ⅱ化合物中手性碳的手性选择，可以选用D或L构型的原料，当然，为了使能够有效的形成对应手性的中间体式Ⅲ化合物，最好使式Ⅱ化合物对应的为N-Boc-L-2-氨基丁酸，如以N-Boc-L-2-氨基丁酸原料为例，本专利技术的反应机理过程(其中各化合物中对应的R基团以Boc为说明)可以通过以下方程式表示：这里对于反应中各原料的用量根据本领域一般的摩尔当量进行调整即可，能够使反应有效进行均可，均能够得到相应的中间体化合物式I化合物，并没有具体的限定要求，但是，为了提高原料的利用率和反应的效率，最好使按照摩尔当量比例进行。在上述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物的制备方法中，所述氨基保护基团目的是为了保护氨基不被反应，使能够有效的带入后续的中间体化合物，也为了有效避免其它副产物的产生。作为优选，所述式Ⅱ化合物中的R为Boc基团。能够使有效的保护氨基不被反应，有效减少副产物的产生和提高中间产物的纯度。在上述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物的制备方法中，所述有机溶剂可以根据实际需要进行调整，这里有机溶剂的加入目的是为了使反应更温和的进行，对于有机溶剂的选择能够使原料溶解的溶剂均可，进一步的采用不与原料发生反应且能溶解式Ⅱ化合物的有机溶剂为最好。作为更进一的步的优选，所述有机溶剂选自非水溶性溶剂，所述缩合反应的温度为50℃-80℃。这里的非水溶性溶剂可以是甲苯、二甲苯、二氯甲烷等等。具有溶剂原料毒性低，易于回收套用的效果，也具有反应条件温和，易于操作的效果。在上述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物的制备方法中，作为优选，所述缩合反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：向缩合反应结束后的反应液中加入稀酸进行淬灭反应，再加入非水溶性溶剂进行萃取，收集有机相浓缩后，得到相应的最终产物式I化合物。通过先加酸进行淬灭，能够使反应过程中未完全反应的原料被有效去除，避免其它副产物的产生，有利用更有效的提高纯度的效果，且通过加非水溶性溶剂也能够有效的萃取出产物，使能够更有效的保证收率的效本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式Ⅰ化合物：

【技术特征摘要】
1.一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式Ⅰ化合物：其中，式Ⅰ化合物中R为氨基保护基团。2.根据权利要求1所述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物中的R为Boc基团。3.根据权利要求1或2所述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物中手性碳为S型手性碳。4.一种邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将式Ⅱ化合物用有机溶剂溶解后，再加入吡啶和亚磷酸三苯酯搅拌使羧基活化，加入2-氨基-6-氟苯甲酸进行缩合反应，得到相应的如权利要求1-3任意一项所述的式Ⅰ化合物；其中，式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物中的R相对应，且R为氨基保护基团。5.根据权利要求4所述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自非水溶性溶剂，所述缩合反应的温度为50℃～80℃。6.根据权利要求4或5所述邻氟邻亚胺基苯甲酸中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应结束后，还包括...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海平，池骋，
申请(专利权)人：浙江东亚药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33