本发明专利技术公开了一种处理体系中叠氮离子的方法及该方法在制备无基因毒性杂质具有四氮唑基团的化合物的应用。所述的方法为，用过氧化氢处理体系中含有的叠氮离子。该方法用于制备具有四氮唑基团的化合物，其制备方法如下：含有氰基基团化合物与叠氮化物反应，反应结束后加入过氧化氢淬灭除去过量的叠氮化钠，进一步得到具有四氮唑基团的化合物。所述方法制备得到的化合物不含有基因毒性杂质。该方法操作简单，反应条件温和，适合工业化生产。
A Treatment Method of Azide Ions and Non-genotoxic Impurities of Sartans and Their Intermediates
The invention discloses a method for treating azide ions in a system and the application of the method in the preparation of compounds with tetrazole groups without genotoxic impurities. The method is to treat azide ions contained in the system with hydrogen peroxide. The method is used to prepare compounds with tetrazole group. The preparation method is as follows: compounds containing cyano group react with azide, after the reaction, hydrogen peroxide quenching is added to remove excessive sodium azide, and further compounds with tetrazole group are obtained. The compounds prepared by the method do not contain genotoxic impurities. The method is simple in operation, mild in reaction conditions and suitable for industrial production.
【技术实现步骤摘要】
一种叠氮离子的处理方法及无基因毒性杂质沙坦类原料药及其中间体
本专利技术属于有机合成领域，涉及一种处理体系中叠氮离子的方法及该方法在含有四氮唑基团的沙坦类化合物和其中间体的应用，具体来说该方法不产生基因毒物质及应用该处理方法所得产物不含有基因毒性杂质。
技术介绍
叠氮化合物在无机化学中，指的是含有叠氮离子的化合物，如叠氮化钠、叠氮化锂等。叠氮离子，与酸反应产生叠氮酸，叠氮酸为低沸点(37℃)无色液体，可与水随意混溶，有难闻的臭气味，其毒性及爆炸性很强。在反应中叠氮离子通常过量，反应结束后需进行淬灭，防止叠氮酸生产，通常的淬灭试剂为亚硝酸钠或次氯酸钠，而反应体系中溶媒或试剂存在，也会发生副反应。如当反应体系中有N，N-二甲基甲酰胺或三乙胺存在时，不可避免产生N,N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N,N-二乙基亚硝胺（NDEA）、氯二甲基胺或氯二乙基胺等基因毒物质，存在潜在的危害。沙坦类药物是常用的降血压药，为血管紧张素II受体1拮抗剂（ARB），可以选择性的阻断血管紧张素II受体1（AT1），进而阻断异常激活的肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAS），通过抑制血管收缩、降低外周阻力、抑制醛固酮分泌、消除水钠潴留来达到有效降压的作用。多种沙坦类原料药及其中间体含有四氮唑基团，一般化合物中四氮唑基团由相应的含有氰基的化合物与叠氮化钠反应构建，该反应中，叠氮化钠用量一般是过量的，反应结束后需对剩余的叠氮化钠进行淬灭处理，以避免叠氮化钠残留在后续工序中发生爆炸的危险。现有技术通常采用亚硝酸钠或次氯酸钠在酸性条件下进行淬灭，待处理体系中N，N-二甲基甲酰胺或三乙胺存在时，不可避免的生成N,N-二甲基亚硝胺（NDMA）、N,N-二乙基亚硝胺（NDEA）、氯二甲基胺或氯二乙基胺等基因毒性杂质并带入到产品中。由于其可接受摄入水平极低，现有技术需要多次精制才能符合限度标准，操作繁琐，造成成本增加。2018年12月19日，FDA发布ARB中亚硝胺杂质的临时可接受摄入水平供生产商用以确保其制剂产品对患者是安全的（见表1）。表1ARB中NDMA和NDEA的临时限度药品可接受NDMA(ppm)可接受NDEA(ppm)缬沙坦0.30.083氯沙坦0.960.27厄贝沙坦0.320.088阿齐沙坦1.20.33奥美沙坦2.40.66依普罗沙坦0.120.033坎地沙坦30.83替米沙坦1.20.33厄贝沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、坎地沙坦酯、奥美沙坦、奥美沙坦酯、氯沙坦的结构式分别如式I-1、I-2、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8所示：
技术实现思路
针对现有技术处理叠氮离子时存在产生基因毒性杂质的问题，本专利技术提供了一种不产生基因毒性杂质的方法，所述的方法如下：向含有叠氮离子体系中加入过氧化氢反应。所述方法中，反应温度为-5℃~60℃。所述方法中，反应pH为1~13，优选pH为4~10，更优选为7~10。所述方法中，体系中含有非质子溶剂，所述的非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或几种。所述方法中，体系中含有胺类有机碱，所述的胺类有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或其盐中的一种或几种。在中性至碱性条件下对叠氮离子进行淬灭可以降低叠氮酸逸出风险，降低对环境污染、健康危害及爆炸的可能性。针对具有四氮唑基团化合物及其制备方法的不足，所述的化合物为沙坦类化合物和其中间体，本专利技术提供了一种该类化合物的制备方法，所制备沙坦类原料药或其中间体中不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。本专利技术提供了一种不含有基因毒性杂质原料药或其中间体，所述的原料药和其中间体为含有四氮唑基团的沙坦类化合物和其中间体。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。本专利技术的另一方面还提供了一种制备上述原料药或其中间体的方法，为沙坦类化合物和其中间体，所述的沙坦类化合物和其中间体结构式中含有四氮唑基团，所述的原料药和其中间体不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺，所述的化合物用式I表示：；其中R为；其中R1选自其中R2选自H或C1~C6烷基，R3选自C1~C6的酰基，R4选自H或C1~C6烷基，R5选自羟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，R6选自H或C1~C6烷基，R7选自卤素、羟基，R8选自H或C1~C6烷基，R9选自羟基取代的C1~C6的烷基、卤素取代的C1~C6的烷基，R10选自H、C1~C6烷基、，R11选自C1~C6烷氧基、R12选自H、C1~C6烷基、；所述的方法包括式II化合物在有机溶剂中与叠氮化物反应，反应结束后采用过氧化氢处理除去过量的叠氮化物，所述的叠氮化物为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾中的一种或几种；其中R如上所述；所述方法中，所述的有机溶剂为非质子溶剂，所述的非质子溶剂选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、甲苯、二甲苯中的一种或几种。所述方法中，反应时添加金属卤化物或/和胺类有机碱为催化剂。所述的金属卤化物选自氯化锌、氯化锂、氯化铝、溴化锂、溴化铝、溴化锌中的一种或几种，所述的胺类有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺或其盐中的一种或几种。所述方法中，式II化合物与叠氮化物的摩尔比为1:1.5~1:4，,优选1：2~1:3。所述的过氧化氢的质量百分浓度为5%~70%。所述方法中，采用三氯化铁指示剂检测体系叠氮离子残留。所述方法中，式II化合物与有机溶剂的重量比为1：1~8，优选1:1.2~1:4。所述方法中，式II化合物与金属卤化物摩尔比为1：1.2~4。所述方法中，式II化合物与胺类有机碱摩尔比为1：1.2~4。所述方法中，反应温度为80℃~150℃。所述方法中，加入过氧化氢时体系温度为0℃~50℃，优选10℃~30℃。所述方法中，在一些实施例中，反应结束后向反应液中加入碱性水溶液洗涤，用水萃取，收集水层。所述方法中，在一些实施例中，反应结束后向反应液中加入碱性水溶液，收集碱水层。所述的碱性水溶液选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或多种水溶液。所述的碱性水溶液质量百分浓度为2%~30%，优选5%~20%。所述方法中，分液得到碱水层或水层可用酸或碱调节体系pH为1~13。所述方法中，过氧化氢处理除去过量的叠氮化钠是在pH为1~13条件下进行的，优选pH为4~10，更优选pH为7~10。另一方面，本专利技术还提供了一种厄贝沙坦（式I-1），所述的厄贝沙坦不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。本专利技术的另一方面还提供了一种式I-1化合物的方法，所述的化合物不含有基因毒性杂质。其中所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺，所述的方法如下：将式II-1化合物、金属卤化物或/和胺类有机碱、叠本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种处理叠氮离子的方法，其特征在于使用过氧化氢处理，不产生基因毒性物质。
【技术特征摘要】
1.一种处理叠氮离子的方法，其特征在于使用过氧化氢处理，不产生基因毒性物质。2.根据权利要求1所述的方法，所述的体系中含有胺类物质和/或N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺的一种或几种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于处理时体系pH为1~13，优选为4~10，更优选为7~10。4.一种沙坦类原料药或其中间体，其结构式如式I所示：其中R为其中R1选自其中R2选自H或C1~C6烷基，R3选自C1~C6的酰基，R4选自H或C1~C6烷基，R5选自羟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基，R6选自H或C1~C6烷基，R7选自卤素、羟基，R8选自H或C1~C6烷基，R9选自羟基取代的C1~C6的烷基、卤素取代的C1~C6的烷基，R10选自H、C1~C6烷基、，R11选自C1~C6烷氧基、R12选自H、C1~C6烷基、；其特征在于所述沙坦类原料药或其中间体不含有基因毒性杂质，所述的基因毒性杂质为N,N-二甲基亚硝胺、N,N-二乙基亚硝胺、氯二甲基胺和氯二乙基胺。5.根据权利要求4所述的沙坦类原料药或其中间体，其特征在于所述的沙坦类原料药为厄贝沙坦...
【专利技术属性】
技术研发人员：范志雄，刘联康，陈冬文，焦慎超，罗伟苑，刘杰，陈新民，
申请(专利权)人：珠海润都制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44
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