一种化合物治疗缺血性脑病的新用途制造技术

本发明专利技术提供一种式1结构的化合物在制备治疗缺血性脑病的药物中用途。本发明专利技术研究表明，所述化合物对局灶性脑缺血和全脑缺血具有显著的改善作用。

New uses of a compound in the treatment of ischemic encephalopathy

The invention provides a compound of Formula 1 structure for use in preparing medicines for treating ischemic encephalopathy. The study of the invention shows that the compound has remarkable improvement effect on focal cerebral ischemia and global cerebral ischemia.

【技术实现步骤摘要】
一种化合物治疗缺血性脑病的新用途
本申请涉及一种化合物的新用途，具体涉及该化合物治疗脑缺血疾病的新用途，属于医药领域。
技术介绍
脑血管病又称脑卒中，是由各种病因使供应脑部血液的血管发生病变所致的一种神经系统疾病。主要包括缺血性和出血性脑血管病。其中缺血性脑血管病(又称缺血性卒中)占80％左右。缺血性脑血管病是指局部脑组织包括神经细胞、胶质细胞及联系纤维由于供血障碍发生的变形、坏死或一过性的功能丧失。血管内血栓形成、栓塞、血管狭窄导致的脑动脉阻塞是缺血性脑卒中的主要原因。因此，对缺血性脑血管病发作应当进行积极治疗，降低血液粘稠度，调整血液的高凝状态，控制和维持血压在正常范围内，终止和减少短暂性脑缺血发作，预防或推迟脑梗塞的发生。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供式1化合物治疗缺血性脑病的用途。作为本专利技术的一个方面，本专利技术提供了式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗缺血性脑病的药物中的用途。作为本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗局灶性脑缺血脑病的药物中的应用。进一步，所述化合物在制备具有改善局灶性脑缺血脑血流的药物中的应用。进一步，所述化合物在制备具有改善局灶性脑缺血血脑屏障通透性的药物中的应用。作为本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗全脑缺血性脑病的药物中的应用。进一步，所述式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备降低脑液中乳酸脱氢酶的含量的药物中的应用。作为本专利技术的另一方面，本专利技术提供所述式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备具有体外神经保护作用的药物中的应用。所述式1化合物结构如下所示：作为本专利技术的另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药以及药学上可接受的载体。所述组合物包括但不限于注射剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、凝胶剂、缓释剂、口服液、滴丸剂或纳米制剂。所述药学可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等。本申请所述“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其他方面没有不良作用的盐。本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。本申请所述“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本申请化合物与溶剂分子的组合。如水合物、乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。本申请所述“多晶形物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本申请化合物。本申请所述“同位素标记物”是指由同位素标记的本申请化合物。例如本申请的化合物中的同位素包括H、C、O的各种同位素，如2H，3H，13C，14C，18O，17O。本申请所述“药学上可接受的前药”是指本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接的提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。本申请所述“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。本专利技术研究表明，所述化合物对局灶性脑缺血和全脑缺血具有显著的改善作用。附图说明图1为式1化合物氢谱图图2为式1化合物碳谱图具体实施方式实施例11本专利技术化合物抗局灶性脑缺血作用本实施例所用化合物为实施例2制备的化合物。1.1局灶性脑缺血模型的制备参照“《Reversiblemiddlecerebralarteryocclusionwithoutcraniectomyinrats》Stroke20:84-91，LongaEZ”建立的大鼠大脑中动脉内线栓法阻断方法，大鼠大脑中动脉闭塞(middlecerebralarteryocclusion，MCAO)建立大鼠局灶性脑缺血模型。术后24h进行神经症状学评分，并断头取脑，进行体外线粒体悬液的制备。10％的水合氯醛400mg/kg，腹腔麻醉，将其仰卧固定，75％酒精消毒颈部皮肤，于正中切口，分离并暴露右侧颈总动脉，并在近心端夹闭颈总动脉，继续分离出颈外和颈内动脉，结扎颈外动脉，在颈总动脉据分叉处1.5cm处剪一小口，用制备好的5cm鱼线沿颈总动脉插入颈内动脉。当进入颈总动脉分叉处以上的鱼线长度为2cm时，停止并结扎开口上下的颈总动脉。其中假手术组只进行术前麻醉以及血管分离，不进行线栓。整个手术过程室温保持在22±2℃。1.2神经行为学评分大鼠行MCAO手术后24h，进行神经行为学观察。参照“《Theblood-brainbarrier:anoverview:structure,regulation,andclinicalimplications.》NeurobiolDis16:1-13，Bederson”的方法，将鼠尾提离地面约1尺，观察大鼠两前肢状况；然后将大鼠置于水平地面，推动其双肩，观察两侧肢体抵抗力有无差异；最后将大鼠置于地面，观察其行走情况。采用五级评分法(0-4分)，分数越高，说明其神经行为损伤越严重。(1)行为完全正常者，记0分；(2)提起鼠尾离开地面，手术对侧前肢内旋、内收者，记1分；(3)大鼠置于地面，用手挤压两侧检查其抗力，手术对侧抗力下降者，记2分；(4)大鼠置于地面，观察其行走，若围绕手术对侧转圈者，记3分；(5)大鼠损伤极其严重，已无法自主活动，记4分。进行左侧大鼠中动脉栓塞模型，术后24h，观察右侧肢体偏瘫情况。结果见表1。表1本专利技术化合物对局灶性脑缺血大鼠神经行为学评分的改善作用与模型组相比，**P＜0.01,*P＜0.05。如表1所示，术后24h，模型组神经行为学评分均显著高于假手术组(P＜0.01)，表示大鼠行MCAO手术后，产生了严重的神经行为学损伤。本专利技术化合物50mg·kg-1，25mg·kg-1组和阳性药EGb761(4mg·kg-1)组与模型组相比，神经行为学评分得到显著改善(P＜0.01或P＜0.05)。1.3脑梗死体积测定2，3，5—氯化三苯基四氮唑(TTC)可与活细胞线粒体内的琥珀酸脱氢酶反应，生成红色的甲臢，用于检测细胞活力，是评价脑缺血损伤常用的试剂。大鼠脑缺血后24h，评分后大鼠断头处死，迅速将取出的脑组织置于-20℃冰箱，冷冻10min后取出，切除嗅球、小脑和低位脑干后并按大脑定位图谱所示间隔2mm冠状切成6个大脑连续冠状粗切片。然后迅速将脑片置于5ml含2％TTC的溶液中，37℃恒温，避光孵育30min，其间每隔10min将脑片翻动一次，使染色均匀，正常组织被染为玫瑰红色，梗塞组织本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗缺血性脑病的药物中的用途，

【技术特征摘要】
1.式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗缺血性脑病的药物中的用途，2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗局灶性脑缺血脑病的药物中的应用。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物在制备具有改善局灶性脑缺血脑血流的药物中的应用。4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化合物在制备具有改善局灶性脑缺血血脑屏障通透性的药物中的应用。5.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式1化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李韶菁，陈修平，吴传鸿，
申请(专利权)人：中国中医科学院中药研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11