5-[2-(吡啶-2-基氨基)-1,3-噻唑-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶δ和γ的双重抑制剂的用途制造技术

技术编号:21040380 阅读:75 留言:0更新日期:2019-05-04 09:10
披露了

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5-[2-(吡啶-2-基氨基)-1,3-噻唑-5-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶δ和γ的双重抑制剂的用途

涉及抑制磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)和磷脂酰肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)活性的某些新颖化学化合物(包括其药学上可接受的盐);涉及它们在治疗和/或预防临床病症中的实用性,这些临床病症包括呼吸性疾病,诸如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD);涉及它们在疗法中的用途;涉及包含它们的药物组合物并且涉及用于制备此类化合物的方法。
技术介绍
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)家族是一系列不同细胞功能(包括生长、增殖、迁移和存活)中的中央信号传导元件。PI3K通过使磷酸肌醇脂质的肌醇环上的3-羟基位置磷酸化而发挥功能,并且可基于结构域结构、它们所作用的脂质底物的类型、和调节模式而分为三类[生物化学与生物物理学报(BiochimBiophysActa),1436(1998),127-150]。I类PI3K催化亚基可以基于它们的催化亚基进一步细分为1A类(同种型α、β、δ)和IB类(γ同种型)。IA类PI3K形成具有调节亚基(p85α/p55α/p5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.22 US 62/3980061.一种具有式(I)的化合物其中X是C(O)或SO2;Y是SO2NHR5或SO2R6;R1选自C1-4烷基,其中所述C1-4烷基任选地被环丙基、0、1或2个CH3和0、1、2或3个F取代;R2选自H或CH3;R3选自H或C1-3烷基;R4选自C1-3烷基,其中所述C1-3烷基任选地被OC1-3烷基取代;或者R3和R4与N原子和X一起形成含有0或1个选自N或O的另外的杂原子的5、6或7元环杂烷基环,其中所述环杂烷基环被0、1或2个独立地选自CH3、OH、CH2OH或CH2CH2OH的取代基取代;或者与N原子和X一起的R3和R4选自R5选自C1-3烷基或(氧杂环丁-3-基);R6选自C1-3烷基;或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物,其中X是C(O);Y是SO2NHR5或SO2R6;R1选自C1-4烷基,其中所述C1-4烷基任选地被环丙基、0、1或2个CH3和0、1、2或3个F取代;R2是CH3;R3和R4与N原子和X一起形成含有0或1个选自N或O的另外的杂原子的5、6或7元环杂烷基环,其中所述环杂烷基环被0、1或2个独立地选自CH3、OH、CH2OH或CH2CH2OH的取代基取代;R5选自C1-3烷基或(氧杂环丁-3-基);R6选自C1-3烷基;或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中Y是SO2R6;R3和R4与N原子和X一起形成含有0或1个选自N或O的另外的杂原子的5元环杂烷基环,其中所述环杂烷基环被0或1个独立地选自CH3、OH或CH2OH的取代基取代;R6是CH3;或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R1是(1S)-1-环丙基乙基;或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R1是(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基;或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中R3和R4与N原子和X一起形成2-氧代吡咯烷-1-基;或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1所述的具有式(I)的化合物,该化合物选自:N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}乙酰胺,N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-N-甲基乙酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-5-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代-1,3-氧氮杂己环-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,6-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮,5-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,5-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,5-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮,N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基氨磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-N-甲基乙酰胺,N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基氨磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺,(2R)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基氨磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺,(2S)-N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基氨磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N-甲基丙酰胺,N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(甲基氨磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-2-乙氧基-N-甲基乙酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-N-甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代哌啶-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-N-甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-N-甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代-1,3-氧氮杂己环-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-N-甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-[2-({6-[(8aS)-1,4-二氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]吡啶-2-基}氨基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-(2-{[6-(1,1-二氧-1,2-噻唑烷-2-基)吡啶-2-基]氨基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-甲基-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,N-甲基-6-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,N-{6-[(5-{2-[(1S)-1-环丙基乙基]-7-(乙基氨磺酰基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)氨基]吡啶-2-基}-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺,N-乙基-6-(4-甲基-2-{[6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,6-(4-甲基-2-{[6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-N-(丙-2-基)-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,6-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代-1,3-氧氮杂己环-3-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-N-(丙-2-基)-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,6-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-3-氧代-N-(丙-2-基)-2-[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(3-氧代吗啉-4-基)吡啶-2-基]氨基}-1,3-噻唑-5-基)-N-(氧杂环丁-3-基)-3-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-磺酰胺,2-[(1S)-1-环丙基乙基]-6-(4-甲基-2-{[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]氨基}-...

【专利技术属性】
技术研发人员:M佩里K卡拉贝拉斯M莫格马克P博尔德C泰尔钱A尼基蒂迪斯J彼得森U贝尔耶松
申请(专利权)人:阿斯利康瑞典有限公司
类型:发明
国别省市:瑞典,SE

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