用于治疗脊髓损伤的多潜能干细胞衍生的少突胶质细胞祖细胞制造技术

公开了制备和使用用于治疗脊髓损伤的多潜能干细胞衍生的少突胶质细胞祖细胞的组合物和方法。

Oligodendrocyte Progenitor Cells Derived from Multipotential Stem Cells for the Treatment of Spinal Cord Injury

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脊髓损伤的多潜能干细胞衍生的少突胶质细胞祖细胞相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月14日提交的美国临时申请号62/394,226，2017年1月23日提交的美国临时申请号62/449,580，和2017年6月12日提交的美国临时申请号62/518,591的优先权，其公开内容通过引用全文纳入本文用于所有目的。
本公开涉及少突胶质细胞祖细胞和干细胞生物学领域。更具体地，本公开涉及少突胶质细胞祖细胞组合物，以及其使用方法。
技术介绍
每年有超过12,000名美国人患有脊髓损伤(SCI)，估计美国约有130万人患有脊髓损伤。创伤性SCI最常影响20和30岁的个体，导致年轻和以前健康的个体的高水平永久性残疾。脊髓损伤患者不仅肢体功能受损，而且患有肠和膀胱功能受损，感觉减退，痉挛，自主神经反射异常，血栓形成，性功能障碍，感染增加，褥疮和慢性疼痛，这些都会严重影响生活质量，在某些情况下甚至可能危及生命。在20岁时患有颈脊髓损伤的个体的预期寿命比没有SCI的类似年龄的个体低20-25岁(NSCISC脊髓损伤事实和图2013)。脊髓损伤的临床效果随着损伤的部位和程度而变化。可能在损伤水平以下被永久性破坏的神经系统不仅涉及损失对肢体肌肉的控制以及温度和疼痛感的保护作用，而且还影响心血管系统，呼吸，出汗，肠道控制，膀胱控制和性功能(AndersonKD，FridenJ，LieberRL.与患有脊髓损伤的个体中手术改善手臂功能相关的可接受益处和风险(Acceptablebenefitsandrisksassociatedwithsurgicallyimprovingarmfunctioninindividualslivingwithcervicalspinalcordinjury).SpinalCord.2009年4月；47(4)：334-8)。这些损失导致一系列的继发性问题，如压疮和尿路感染，其直到现代医学仍然迅速致命。脊髓损伤通常会消除那些在脊髓神经回路中维持适当兴奋性水平的无意识控制机制。结果，脊柱运动神经元可能变得自发过度活跃，产生衰弱的僵硬和不受控制的肌肉痉挛或痉挛。这种过度活跃还可能导致感觉系统产生慢性神经源性疼痛和感觉异常，令人不快的感觉，包括麻木，刺痛，疼痛和灼热。在最近的脊髓损伤患者调查中，走动功能的恢复并不是这些患者希望恢复的排名最高的功能，但在许多情况下，缓解自发性多动症后遗症至关重要(AndersonKD，FridenJ，LieberRL.与患有脊髓损伤的个体中手术改善手臂功能相关的可接受益处和风险(Acceptablebenefitsandrisksassociatedwithsurgicallyimprovingarmfunctioninindividualslivingwithcervicalspinalcordinjury).SpinalCord.2009年4月；47(4)：334-8)。由于损伤本身以及随后由于水肿，出血和炎症引起的继发效应，在受损脊髓中观察到多种病变(KakulasBA.人脊髓损伤的应用神经病理学(Theappliedneuropathologyofhumanspinalcordinjury).SpinalCord.1999年2月；37(2)：79-88)。这些病理包括轴突的切断，脱髓鞘，实质性空洞和异位组织的产生，例如纤维性瘢痕组织，神经胶质增生和营养不良性钙化(AndersonDK，HallED.脊髓损伤的病理生理学(Pathophysiologyofspinalcordtrauma).AnnEmergMed.1993年6月；22(6)：987-92；NorenbergMD，SmithJ，MarcilloA.人脊髓损伤的病理学：定义问题(Thepathologyofhumanspinalcordinjury：definingtheproblems).Neurotrauma.2004年4月；21(4)：429-40)。提供轴突神经营养因子和髓鞘支持的少突胶质细胞易受SCI后细胞死亡的影响，因此是一种重要的治疗靶点(AlmadA，SahinkayaFR，MctigueDM.脊髓损伤后的少突胶质细胞命运(Oligodendrocytefateafterspinalcordinjury).Neurotherapics20118(2)：262-73)。替代少突胶质细胞群可以支持剩余和受损的轴突以及髓鞘再生轴突以促进电传导(CaoQ，HeQ，WangYet等，植入睫状神经营养因子表达成体少突胶质细胞前体细胞促进脊髓损伤后的髓鞘再生和功能恢复(Transplantationofciliaryneurotrophicfactor-expressingadultoligodendrocyteprecursorcellspromotesremyelinationandfunctionalrecoveryafterspinalcordinjury).Neurosci.201030(8)：2989-3001)。AST-OPC1是一群少突胶质细胞祖细胞(OPC)，所述OPC是使用特定分化方案由人胚胎干细胞(hESC)产生的(NistorGI，TotoiuMO，HaqueN，CarpenterMK，KeirsteadHS.人胚胎干细胞在髓损伤后以高纯度分化成少突胶质细胞并脊髓鞘植入(Humanembryonicstemcellsdifferentiateintooligodendrocytesinhighpurityandmyelinateafterspinalcordtransplantation).Glia.2005年2月；49(3)：385-96)。AST-OPC1已经通过几种分子的表达表征，所述分子包括巢蛋白和NG2，与少突胶质细胞前体细胞相关。该细胞的进一步特征在于其对已知存在于其他细胞类型(例如神经元，星形胶质细胞，内胚层，中胚层和hESC)中的标记物的最小表达或缺乏表达，(KeirsteadHS，NistorG，BernalG，TotoiuM，CloutierF，SharpK，StewardO.人胚胎干细胞衍生的少突胶质细胞祖细胞植入物在脊髓损伤后髓鞘再生并恢复运动(Humanembryonicstemcell-derivedoligodendrocyteprogenitorcelltransplantsremyelinateandrestorelocomotionafterspinalcordinjury).Neurosci.2005年5月11日；25(19)：4694-705；ZhangYW，DenhamJ，ThiesRS.源自人胚胎干细胞的少突胶质细胞祖细胞表达神经营养因子.StemCellsDev.2006年12月；15(6)：943-52)。在体外，AST-OPC1还产生支持神经突从感觉神经元延伸的扩散因子(ZhangYW，DenhamJ，ThiesRS.源自人胚胎干细胞的少突胶质细胞祖细胞表达神经营养因子(Oligodendrocyteprogenitorcellsderivedfromhumanembryonicstemcellsexpr本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种改善患有创伤性脊髓损伤的人类对象的上肢运动功能的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的包含同种异体人少突胶质细胞祖细胞群的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.14 US 62/394,226;2017.01.23 US 62/449,580;1.一种改善患有创伤性脊髓损伤的人类对象的上肢运动功能的方法，所述方法包括给予所述对象治疗有效量的包含同种异体人少突胶质细胞祖细胞群的组合物。2.如权利要求1所述的方法，其中给予组合物包括将所述组合物注射到脊髓损伤部位。3.如权利要求2所述的方法，其中将所述组合物注射到脊髓损伤中心的尾侧约2-10mm处。4.如权利要求3所述的方法，其中将所述组合物注射到脊髓损伤中心的尾侧约5mm处。5.如权利要求2所述的方法，其中所述人少突胶质细胞祖细胞能够在脊髓损伤部位移植。6.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物在对象遭受创伤性脊髓损伤后15-60天给予。7.如权利要求6所述的方法，其中所述组合物在对象遭受创伤性脊髓损伤后20-40天给予。8.如权利要求1所述的方法，还包括向对象给予低剂量免疫抑制剂方案。9.如权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约2×106至50×106个AST-OPC1细胞。10.如权利要求9所述的方法，其中所述组合物包含约10×106个AST-OPC1细胞。11.如权利要求9所述的方法，其中所述组合物包含约20×106个AST-OPC1细胞。12.如权利要求1所述的方法，其中所述对象患有颈脊髓损伤。13.如权利要求1所述的方法，其中对象的上肢运动功能...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·D·维尔斯三世，J·S·莱布考斯基，
申请(专利权)人：阿斯特利亚斯生物治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：美国,US