3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一类3‑(2‑苯并噻唑基)‑4(1H)喹啉酮衍生物及其制备方法和应用，该类化合物具有3‑(2‑苯并噻唑基)‑4(1H)喹啉酮结构，通式为

3-(2-benzothiazolyl)-4(1H) quinolinone derivatives and their preparation methods and Applications

The invention provides a class of 3 (2 benzothiazolyl)4 (1H) quinolone derivatives and their preparation methods and applications. The compounds have a structure of 3 (2 benzothiazolyl)4 (1H) quinolone and the general formula is as follows:

【技术实现步骤摘要】
3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物及其制备方法和应用
本专利技术涉及有机化学及药物化学
，具体涉及3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
Caspase依赖的细胞程序性死亡，通常也称细胞凋亡，是目前研究得最为深入的细胞程序性死亡方式。而细胞发泡性死亡，通常被称为旁凋亡，是有别凋亡的细胞程序性死亡方式，也是一种Caspase非依赖性的细胞程序性死亡方式。能诱导肿瘤细胞发生发泡性死亡的化合物，在应对肿瘤耐药方面具有良好的应用前景(Nat.CellBiol.2017,19,1014-1015.)。近几年来，许多抗肿瘤天然产物(Pharmacol.Ther.2016,162,120-133.)，包括紫杉醇(Paclitaxel)、姜黄素(Curcumin)、蛇孢菌素A(ophiobolinA)、雷公藤红素(Celastrol)等陆续被发现可诱导癌细胞发生发泡性死亡。随着研究的深入，一些可诱导细胞旁凋亡合成有机小分子(J.Med.Chem.2016,59,5063-5076；PLoSOne2015,10,e0120709/1-e0120709/14；CancerSci.2017,108,1032-1041；CellDeathDis.2017,8,e2807；CancerCell2015,28,240-252.)、金属配合物(Chem.Sci.2017,8,6865-6870；Eur.J.Pharmacol.2017,815,147-155；J.Am.Chem.Soc.2017,139,14302-14314；Chem.Sci.2016,7,6115-6124；Metallomics2016,8,286-297.)、纳米粒子(Small2018,xx-xxDOI:10.1002/smll.201702446.)及病毒(EMBOJ.2017,36,1653-1668.)等陆续被发现具有诱导癌细胞发生发泡性死亡的作用。我们前期在研究3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)-喹啉酮类化合物时，发现这类化合物具有良好的抗肿瘤作用，并发展了一条以芳胺为起始原料来制备这类化合物的新方法(Scheme1)，相关研究发现我们已经申请了专利保护(专利申请号：201810289152.6)。由于Scheme1中由D合成E的反应中，需要用到卤代胺类化合物，但适合我们需要的该化合物商品化的产品只有N,N-二甲基氯乙胺和N,N-二甲基氯丙胺，使得我们无法获得更多结构多样化的产物，特别是侧链结构多样化的产物。为此，研究更多的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物，以制备新的抗肿瘤药物是我们研究的重点。
技术实现思路
本专利技术提供一类3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物及其制备方法和应用，该类化合物具有3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮结构，有很好的抗肿瘤活性，部分化合物还可诱导肿瘤细胞发生发泡性死亡，在体外及体内均表现良好的抗肿瘤效果。为实现上述目的，本专利技术的技术方案为：具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物：其中：R1表示F原子、Cl原子、Br原子、I原子、烷基、烷氧基、硝基或羟基。R2是烷基、羟烷基、芳基、取代芳基、2-(N，N-二甲基)乙基、3-(N，N-二甲基)丙基、4-(N，N-二甲基)丁基、2-(N，N-二乙基)乙基、3-(N，N-二乙基)丙基、2-(N，N-二异丙基)乙基、3-(N，N-二异丙基)丙基、2-(1-四氢吡咯基)乙基、3-(1-四氢吡咯基)丙基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、2-(1-咪唑基)乙基、3-(1-咪唑基)丙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、2-(4-哌嗪基)乙基或3-(4-哌嗪基)丙基。本专利技术还提供了通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：S1.向容器中加入化合物2三乙胺、乙腈和2,4-二氟苯甲酰氯，在N2/惰性气体保护和搅拌下，加热回流反应，反应完成后加入水，抽滤，洗涤，烘干，得到粗产物1；向容器中加入所述粗产物1、吗啉和甲醇，在N2/惰性气体保护和搅拌下，加热回流反应，反应完成后加入水，析出固体；抽滤，洗涤，烘干，得到化合物3S2.向容器中加入化合物3和DMFDMA，在N2/惰性气体保护和搅拌下，加热反应，反应完成后除去溶剂，硅胶柱层析分离得到固体化合物4S3.向容器中加入化合物4、甲醇和化合物5R2NH2，搅拌反应，反应完成后除去溶剂，得粗产物2；向装有粗产物2的容器中加入K2CO3和DMF，然后在N2/惰性气体保护和搅拌下，加热反应，反应完成后除去溶剂，加入水，有固体析出，过滤，洗涤，烘干，经柱层析提纯得到化合物6，即具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物。优选的，所述步骤S1中，化合物2、三乙胺、乙腈和2,4-二氟苯甲酰氯加热回流反应的时间0.8～1.5h。优选的，所述步骤S1中，粗产物1、吗啉和甲醇加热回流反应的时间0.8～1.5h。优选的，所述步骤S2中，加热反应的时间为0.4～1h。优选的，所述步骤S3中，化合物4、甲醇和化合物5反应的时间为0.4～1h。优选的，所述步骤S3中，粗产物2、K2CO3和DMF反应的时间为2h。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物和药学上可接受的辅料组成的药物组合物。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物制备成药剂学上可接受的剂型。本专利技术进一步提供了具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物或其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术合成了一类具有通式(I)的衍生物，并提供了其制备方法，原料来源更丰富，且制备方法简单，提供了结构更多样化的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物，选择性更广，为抗肿瘤药物的开发提供了更多的思路。经试验证明，通式(I)的衍生物对人膀胱癌细胞T-24、人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞NCI-H460和人宫颈癌细胞Hela均具有很好的抑制活性。进一步的，通式(I)的衍生物可以诱导肿瘤细胞发生发泡性死亡，即诱导肿瘤细胞发生旁凋亡，此外，还具有诱导肿瘤细胞的线粒体膜电位下降、产生活性氧(ROS)、细胞内质网应激、线粒体发生肿胀的作用。将通式(I)的化合物与药学上可接受的辅料组成药物组合物，由于该药物组合物添加了对肿瘤细胞具有很好抑制活性的通式(I)化合物，因此也具有很好地抑制活性的作用，将在抗肿瘤药物方面具有较好的应用前景。附图说明图1a、图1b、图1c分别是化合物6ah的浓度分别为0μM、10.0μM、20.0μM时引起的受试肿瘤细胞的形态变化的明场图。图2a、图2b分别是Hoechst33258对肿瘤细胞HepG2染色后Control组、化合物6ah浓度10.0μM组的显微镜图。图3是化合物6ah的浓度分别为0μM、5.0μM、10.0μM以及Doc浓度为5.0μM时诱导肿瘤细胞HepG2发生发泡性死亡的显微镜图。图4是化合物6ah的浓度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式(Ⅰ)的3‑(2‑苯并噻唑基)‑4(1

【技术特征摘要】
1.具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物：(Ⅰ)其中：R1表示F原子、Cl原子、Br原子、I原子、烷基、烷氧基、硝基或羟基；R2是烷基、羟烷基、芳基、取代芳基、2-(N，N-二甲基)乙基、3-(N，N-二甲基)丙基、4-(N，N-二甲基)丁基、2-(N，N-二乙基)乙基、3-(N，N-二乙基)丙基、2-(N，N-二异丙基)乙基、3-(N，N-二异丙基)丙基、2-(1-四氢吡咯基)乙基、3-(1-四氢吡咯基)丙基、2-(1-哌啶基)乙基、3-(1-哌啶基)丙基、2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、2-(1-咪唑基)乙基、3-(1-咪唑基)丙基、2-(4-甲基哌嗪基)乙基、3-(4-甲基哌嗪基)丙基、2-(4-哌嗪基)乙基或3-(4-哌嗪基)丙基。2.具有通式(Ⅰ)的3-(2-苯并噻唑基)-4(1H)喹啉酮衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：S1.向容器中加入化合物2、三乙胺、乙腈和2,4-二氟苯甲酰氯，在N2/惰性气体保护和搅拌下，加热回流反应，反应完成后加入水，抽滤，洗涤，烘干，得到粗产物1；向容器中加入所述粗产物1、吗啉和甲醇，在N2/惰性气体保护和搅拌下，加热回流反应，反应完成后加入水，析出固体；抽滤，洗涤，烘干，得到化合物3；S2.向容器中加入化合物3和DMFDMA，在N2/惰性气体保护和搅拌下，加热反应，反应完成后除去溶剂，硅胶柱层析分...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘成学，袁静梅，苏桂发，陈南英，李晓娟，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45