【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素样肽的制备方法本专利技术涉及工业或实验室规模的肽合成领域，公开了一种改进方法，用于制备胰高血糖素样肽，特别是用于制备胰高血糖素样肽1类似物，如利拉鲁肽(Liraglutide)。更具体地，本专利技术涉及有效制备胰高血糖素样肽(如利拉鲁肽)的方法，以及合成后分离粗肽的方法。作为优选的实施方案，本专利技术涉及一种制备利拉鲁肽的方法。该方法包括将利拉鲁肽或前体肽与包含二异丙醚和乙腈的反溶剂混合来沉淀利拉鲁肽或前体肽。此外，本专利技术涉及一种与固相结合的利拉鲁肽肽前体，以及包含可从根据本专利技术的方法获得的利拉鲁肽的药物组合物。人类GCG基因(HGNC：4191)编码多种相关肽，包括胰高血糖素，胰高血糖素样肽1(GLP-1)和胰高血糖素样肽2(GLP-2)。它们之间具有相当大的序列同源性(参见图1)，参与控制血糖稳态，肠细胞增殖和饱腹感。具有生物活性的GLP-1形式已知的有GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)，其为酰胺，通过激活GLP-1受体发挥其作用。在其他生理功能中，GLP-1是葡萄糖依赖性胰岛素有效的抑制激素(tropichormone)，强烈抑制...
【技术保护点】
1.一种制备利拉鲁肽或其盐的方法，包括：(i)提供溶液S，其含有式I的肽：His‑Ala‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑Leu‑Glu‑Gly‑Gln‑Ala‑Ala‑B
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.23 EP 16162031.51.一种制备利拉鲁肽或其盐的方法，包括：(i)提供溶液S，其含有式I的肽：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-B1-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly，其中B1是Lys(棕榈酰-Glu-OH)orLys(H-Glu-OH)；(ii)将溶液S与含二异丙基醚和乙腈的反溶剂混合，沉淀步骤(i)的肽，其中二异丙基醚∶乙腈体积比在3∶1至10∶1的范围内；和(iii)分离步骤(ii)得到的沉淀，优选通过过滤和/或离心分离。2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(i)包括：(i-a)提供与固相缀合的前体肽：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-B2-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-[树脂]，其中B2Lys(棕榈酰-Glu-OR1)或B2isLys(R2-Glu-OR1)，R1是羧酸保护基，R2是氨基保护基；其中至少Glu，Asp，和Lys的侧链带有保护基团；和(i-b)将前体肽从树脂切下。3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(i-a)包括基于Fmoc的固相肽合成，其使用适当保护的氨基酸衍生物或二肽衍生物，其中所述受保护的氨基酸衍生物或二肽衍生物通过一种或多种偶联剂/添加剂的混合物进行活化，对于每个步骤，所述偶联剂/添加剂混合物均独立地选自如下的组：(A)(苯并三唑基)四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)/二异丙基乙胺(DIPEA)(B)二异丙基碳二亚胺(DIC)/氰基-羟基亚氨基-乙酸乙酯；(C)3-(二乙氧基-磷酰氧基)-3H-苯并[d][1，2，3]三嗪-4-酮(DEPBT)/DIPEA；和(D)DIC/羟基苯并三唑(HOBt)。4.根据权利要求2或3的方法，其中一种或多种假脯氨酸二肽被引入到式I肽的Gly4-Thr5，Phe6-Thr7，Thr7-Ser8，Val10-Ser11或Ser11-Ser12的位置，优选地，其中所用一种或多种假脯氨酸二肽衍生物选自如下的组：Fmoc-Gly-Thr(Psi(Me，Me)pro)-OH，Fmoc-Phe-Thr(Psi(Me，Me)pro)-OH，Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me，Me)pro)-OH，Fmoc-Val-Ser(Psi(Me，Me)pro)-OH，和Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me，Me)pro)-OH。5.根据权利要求2或3的方法，其中使用选自Boc-His(Boc)-OH，Boc-His(1-Trt)-OH，和Fmoc-His(1-Trt)-OH的氨基酸衍生物，并采用偶联剂/添加剂混...
【专利技术属性】
技术研发人员：G·洛伊德尔，B·诺伊豪斯，R·O·施勒贝，A·施塔德麦尔，
申请(专利权)人：巴切姆股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH
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