防粘连用组合物制造技术

需求防粘连效果高的防粘连材料。防粘连材料，其包含经灭菌的可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：至少一部分用固化剂交联的、低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第1层和第2层，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为10,000~2,000,000，第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为1,000~1,000,000，上述重均分子量是在脱交联处理后利用GPC‑MALS法测定而得的，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量高于第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】防粘连用组合物
本专利技术涉及防粘连材料、其制造方法和海绵状层合体。
技术介绍
粘连是指，应该彼此分离的组织的表面被纤维性组织连接或融合的状态。粘连通过如下产生：伴随着外伤或炎症，在组织的表面产生包含纤维蛋白的渗出液，该渗出液机化(organization)而使组织表面连接或融合。外科手术中在组织的表面出现的外伤、因外伤而引起的炎症、和外科手术中组织表面干燥所致的炎症，成为产生粘连的原因。粘连有时可导致不孕、肠梗阻、慢性骨盆痛。另外，为了剥离外科手术后所产生的粘连，还需要进行再次的外科手术。例如，对于肝癌的复发例，多次手术是有效的，但可否应用再次手术的判断、治疗的风险、手术时的出血量、手术时间等，均大大地取决于前次手术术后的防粘连的情况。根据这些情况，有必要防粘连，为了防粘连，至今已经采取了各种手段。用于防粘连的此种手段的几种中，有设置在外伤或炎症部位与其相邻组织之间配置以防止组织的连接或融合的物理性屏障。作为此种物理性屏障，已知有片状的屏障等。具体而言，作为片状的屏障，有聚四氟乙烯(PTFE)膜(Preclude(商品名)(WLGoreandAssociates,Inc.))、含有透明质酸(HA)和羧基甲基纤维素(CMC)的片(Seprafilm(商品名)(GenzymeGmbH))、再生氧化纤维素片(INTERCEED(商品名)(Johnson＆Johnson))等。其中，PTFE膜是非生物分解性，因此存在残留于体内的问题。含有HA和CMC的片和再生氧化纤维素片，虽然是生物分解性，但完全无法防止如肝脏切除后所产生的粘连这样的重度粘连，在防粘连的效果方面仍存在改善的空间。在此，已知有：将选自胶原蛋白等蛋白质、或羧基甲基纤维素、透明质酸、海藻酸等多糖的生物体适合性的材料制成片状、粒子状，用作医疗用吸收物质、医疗用粘贴材料、防粘连材料、生物体组织补强材料等(专利文献1~6)。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开昭48-79870号公报专利文献2：日本特开2003-126235号公报专利文献3：国际公开第2005/26214号专利文献4：日本特开2011-25013号公报专利文献5：日本特开2013-165884号公报专利文献6：日本特表2016-502874号公报。
技术实现思路
专利技术所要解决的课题在此种情况下，需求具有防粘连效果高、可以抑制创伤部的粘连与新生粘连(denovoadhesion)这两者、不会对应用的生物体(活体)产生不良影响、不会妨碍创伤部的愈合、还可用于肠道吻合等、内窥镜手术中通过套管针容易应用、可调节粘贴位置而重新粘贴等的至少一个性能的防粘连材料。用于解决课题的手段本专利技术人在基于假设了临床中的各种手术的动物的粘连模型中，对兼具膜(片)状防粘连材料的优点和喷雾(液/凝胶)状防粘连材料的优点的防粘连材料进行了反复深入的研究，结果发现：第1层与第2层的溶解速度不同的可应用于生物体的海绵状的防粘连材料，具体而言，包含可应用于生物体的海绵状层合体的防粘连材料不仅防止手术部位(局所)的粘连，而且在应用区域的广范围中具有防粘连效果等，所述海绵状层合体包含：含有重均分子量较高的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第1层和含有重均分子量较低的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第2层，从而完成了本专利技术。本专利技术如下所示。[1-1]防粘连材料，其包含经灭菌的可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：至少一部分用固化剂交联的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第1层和第2层，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为10,000~2,000,000，第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为1,000~1,000,000，上述重均分子量是在脱交联处理后利用GPC-MALS法测定而得的，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量高于第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量。[1-1a]防粘连材料，其包含可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：含有重均分子量10,000~2,000,000的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第1层和含有重均分子量1,000~1,000,000的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第2层，上述重均分子量是利用GPC-MALS法测定而得的，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量高于第2层。[1-2]上述[1-1]或[1-1a]所述的防粘连材料，其中，第1层和第2层中的任一包含固化剂。[1-3]上述[1-1]~[1-2]中任一项所述的防粘连材料，其中，第1层和第2层两者均包含固化剂。[1-4]上述[1-1]~[1-3]中任一项所述的防粘连材料，其中，低内毒素海藻酸的1价金属盐在第1层与第2层中的使用量的总计为0.1mg/cm2~3mg/cm2的范围。[1-5]上述[1-1]~[1-4]中任一项所述的防粘连材料，其中，第1层与第2层的海藻酸的1价金属盐的内毒素含量为500EU/g以下。[1-6]上述[1-1]~[1-5]中任一项所述的防粘连材料，其中，第1层与第2层的海藻酸的1价金属盐为海藻酸钠或海藻酸钾。[1-7]上述[1-1]~[1-6]中任一项所述的防粘连材料，其中，第1层与第2层的固化剂为选自CaCl2、CaSO4、ZnCl2、SrCl2、FeCl3和BaCl2的至少一种金属离子化合物。[1-8]上述[1-1]~[1-7]中任一项所述的防粘连材料，其用于使第1层朝向创伤部侧的表面进行应用。[1-9]上述[1-1]~[1-7]中任一项所述的防粘连材料，其中，海绵状层合体是通过作为吸收剂量的10kGy~150kGy的电子射线和/或γ射线照射进行灭菌而得的。[1-10]防粘连材料，其包含可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：分别含有至少一部分用固化剂交联的低内毒素海藻酸的1价金属盐的第1层和第2层，第1层的溶解速度较第2层慢。[1-10a]防粘连材料，其包含可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：分别含有低内毒素海藻酸的1价金属盐的第1层和第2层，第1层的溶解速度较第2层慢。[1-11]上述[1-10]或[1-10a]的防粘连材料，其中，在以海藻酸的1价金属盐相对于pH7.5的磷酸缓冲液的洗脱为指标的溶解试验中，将第2层的海藻酸的1价金属盐的洗脱量设为100%时的、第1层的海藻酸的1价金属盐的洗脱量的比例，在从测定开始起1小时的时间点为低于50%，在2小时的时间点为低于70%。[1-12]上述[1-10]或[1-10a]的防粘连材料，其中，在以海藻酸的1价金属盐相对于pH7.5的磷酸缓冲液的洗脱为指标的溶解试验中，第1层是海藻酸的1价金属盐的25±10重量%在1小时以内洗脱、80±10重量%在4小时以内洗脱的层，第2层是海藻酸的1价金属盐的70±10重量%在1小时以内洗脱、90±10重量%在4小时以内洗脱的层。[1-13]上述[1-1]~[1-12]中任一项所述的防粘连材料，其中，海绵状层合体是经加压的制品。[2-1]防粘连的方法，所述方法包括：将经灭菌的可应用于生物体的海绵状层合体以第1层朝向创伤部侧的表面而应用于需要防粘连的对象，其中，所述海绵状层合体包含：至少一部分用固化剂交联的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第1层和第2层本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.防粘连材料，其包含经灭菌的可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：至少一部分用固化剂交联的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第1层和第2层，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为10,000~2,000,000，第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为1,000~1,000,000，上述重均分子量是在脱交联处理后利用GPC‑MALS法测定而得的，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量高于第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.07.13 JP 2016-1386661.防粘连材料，其包含经灭菌的可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：至少一部分用固化剂交联的低内毒素海藻酸的1价金属盐的海绵状的第1层和第2层，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为10,000~2,000,000，第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量为1,000~1,000,000，上述重均分子量是在脱交联处理后利用GPC-MALS法测定而得的，第1层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量高于第2层的海藻酸的1价金属盐的重均分子量。2.权利要求1所述的防粘连材料，其中，第1层和第2层的任一包含固化剂。3.权利要求1或2所述的防粘连材料，其中，第1层和第2层两者均包含固化剂。4.权利要求1~3中任一项所述的防粘连材料，其中，低内毒素海藻酸的1价金属盐在第1层与第2层中的使用量的总计为0.1mg/cm2~3mg/cm2的范围。5.权利要求1~4中任一项所述的防粘连材料，其中，第1层与第2层的海藻酸的1价金属盐的内毒素含量为500EU/g以下。6.权利要求1~5中任一项所述的防粘连材料，其中，第1层与第2层的海藻酸的1价金属盐为海藻酸钠或海藻酸钾。7.权利要求1~6中任一项所述的防粘连材料，其中，第1层与第2层的固化剂为选自CaCl2、CaSO4、ZnCl2、SrCl2、FeCl3和BaCl2的至少一种金属离子化合物。8.权利要求1~7中任一项所述的防粘连材料，其用于使第1层朝向创伤部侧的表面进行应用。9.防粘连材料，其包含可应用于生物体的海绵状层合体，所述海绵状层合体包含：分别含有至少一部分用固化剂交联的低内毒素海藻酸的1价金属盐的第1层和第2层，第1层的溶解速度较第2层慢。10.权利要求9的防粘连材料，其中，在以海藻酸的1价金属盐相对于pH7.5的磷酸缓冲液的洗脱为指标的溶解试验中，将第2层的海藻酸的1价金属盐的洗脱量设为100%时的、第1层的海藻酸的1价金属盐的洗脱量的比例是，在从测定开始起1小时的时间点为低于50%、在2小时的时间点为低于70%。11.权利要求9的防粘连材料，其中，在以海藻酸的1价金属盐相对于pH7.5的磷酸缓冲液的洗脱为指标的溶解试验中，第1层是海藻酸的1价金属盐的25±10重量%在1小时以内洗脱、80±10重量%在4小时以内洗脱的层，第2层是海藻酸的1价金属盐的70±10重量%在1小时以内洗脱、90±10重量%在4小时以内洗脱的层。12.权利要求1~11中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤大知，太田诚一，国土典宏，伊佐次三津子，清水贤，
申请(专利权)人：持田制药株式会社，国立大学法人东京大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP