靶向PD-1或PD-L1且靶向VEGF家族的双靶向融合蛋白及其用途制造技术

本发明专利技术提供了靶向PD‑1或PD‑L1且靶向VEGF家族这两者的双靶向融合蛋白，所述双靶向融合蛋白包含(i)抗PD‑1抗体或者抗PD‑L1抗体和(ii)在所述抗PD‑1抗体或者抗PD‑L1抗体的两条重链中的每一重链的C端有效连接的一个VID。本发明专利技术还提供了编码所述双靶向融合蛋白的多核苷酸、包含所述多核苷酸的载体、包含所述多核苷酸或载体的宿主细胞、以及所述双靶向融合蛋白在个体中治疗、预防和/或诊断与PD‑1活性、PD‑L1活性和VEGF家族活性相关的疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
靶向PD-1或PD-L1且靶向VEGF家族的双靶向融合蛋白及其用途
本专利技术总体上涉及医药生物
具体地，本专利技术涉及靶向程序性死亡蛋白-1(programmeddeath-1(PD-1))或程序性死亡蛋白配体1(programmeddeath-1ligand(PD-L1))、且靶向血管内皮细胞生长因子(VascularEndothelialCellGrowthFactor(VEGF))家族这两者的双靶向融合蛋白、编码所述双靶向融合蛋白的多核苷酸、包含所述多核苷酸的载体、包含所述多核苷酸或载体的宿主细胞、以及所述双靶向融合蛋白在个体中治疗、预防和/或诊断与PD-1或PD-L1活性和VEGF家族活性相关的疾病中的用途。
技术介绍
免疫检查点(immunecheckpoint)是免疫系统中存在的一类抑制性信号分子，通过调节外周组织中免疫反应的持续性和强度避免组织损伤，并参与维持对于自身抗原的耐受(PardollDM.,Theblockadeofimmunecheckpointsincancerimmunotherapy.NatRevCancer,2012,12(4):252-2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.靶向PD‑1或PD‑L1且靶向VEGF家族的双靶向融合蛋白，所述双靶向融合蛋白抑制PD‑1与其配体的结合或抑制PD‑L1与其受体的结合、且抑制VEGF家族的信号传导途径，其包含(i)抗PD‑1抗体或者抗PD‑L1抗体；和(ii)与所述抗PD‑1抗体或者抗PD‑L1抗体有效连接的至少两个抑制VEGF家族的结构域(VID)。

【技术特征摘要】
1.靶向PD-1或PD-L1且靶向VEGF家族的双靶向融合蛋白，所述双靶向融合蛋白抑制PD-1与其配体的结合或抑制PD-L1与其受体的结合、且抑制VEGF家族的信号传导途径，其包含(i)抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体；和(ii)与所述抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体有效连接的至少两个抑制VEGF家族的结构域(VID)。2.根据权利要求1所述的双靶向融合蛋白，其包含(i)抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体；和(ii)在所述抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体的两条重链中的每一重链的C端有效连接的一个抑制VEGF家族的结构域(VID)，由此，两个相同或者不同的VID各自在它们的N端氨基酸处与所述抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体的重链之一的C端氨基酸有效连接；优选地，所述(i)和所述(ii)通过肽接头有效连接；优选地，所述肽接头包含一个或多个氨基酸，更优选地包含至少5个氨基酸，最优选地包含选自SEQIDNO：36－62的肽接头。3.根据权利要求1或2所述的双靶向融合蛋白，其中所述抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体是IgG类抗体，特别地是IgG1亚类、IgG2亚类、IgG4亚类抗体，更特别地是IgG4亚类抗体；优选地，所述IgG4亚类抗体在Fc区中第S228位置处包含氨基酸置换，更优选地是氨基酸置换S228P。4.根据权利要求1－3中任一项所述的双靶向融合蛋白，其中所述抗PD-1抗体或者抗PD-L1抗体的轻链型别为κ型或λ型，优选为κ型。5.根据权利要求1－4中任一项所述的双靶向融合蛋白，其中所述VID包含VEGF家族的受体的胞外结构域的一部分，优选地，所述VID包含VEGFR1的免疫球蛋白样结构域2和VEGFR2的免疫球蛋白样结构域3；或者所述VID包含VEGFR1的免疫球蛋白样结构域2以及VEGFR2的免疫球蛋白样结构域3和VEGFR2的免疫球蛋白样结构域4；或者所述VID包含VEGFR1的免疫球蛋白样结构域2；更优选地，所述VID具有任一选自SEQIDNO：63－65所示的氨基酸序列或与SEQIDNO：63－65所示的氨基酸序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多同一性的氨基酸序列。6.根据权利要求1－5中任一项所述的双靶向融合蛋白，其中所述抗PD-1抗体包含选自SEQIDNO：1/2、3/4、5/6、7/8、9/10、11/12、13/14、15/16、17/18、19/20、21/22、23/24、和120/121的成对重链可变区序列/轻链可变区序列中所含的全部重链CDR与轻链CDR，优选地，所述抗PD-1抗体包含选自SEQIDNO：1/2、3/4、5/6、7/8、9/10、11/12、13/14、15/16、17/18、19/20、21/22、23/24、和120/121的成对重链可变区序列/轻链可变区序列，或与所述成对重链可变区序列/轻链可变区序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列同一性的序列，更优选地，所述抗PD-1抗体包含选自纳武单抗(Nivolumab)、pidilizumab和派姆单抗(Pembrolizumab)的抗PD-1抗体的重链可变区和轻链可变区，特别地，所述抗PD-1抗体选自纳武单抗、pidilizumab和派姆单抗；其中所述抗PD-L1抗体包含选自SEQIDNO：25/26、27/28和29/30的成对重链可变区序列/轻链可变区序列中所含的全部重链CDR与轻链CDR，优选地，所述抗PD-L1抗体包含选自SEQIDNO：25/26、27/28和29/30的成对重链可变区序列/轻链可变区序列，或与所述成对重链可变区序列/轻链可变区序列具有至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多序列同一性的序列；更优选地，所述抗PD-L1抗体选自atezolizumab、avelumab和durval...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡品良，邹敬，洪伟东，何芸，白洁，宋凌云，杨文第，
申请(专利权)人：北京比洋生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11