三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗PRC2介导的疾病制造技术

本发明专利技术提供了一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体，其制备方法，包含其的药物组合物，以及其在制备用于治疗由EED和/或PRC2介导的疾病或病症的药物中的用途。本发明专利技术所述的化合物可用于治疗由PRC2介导的疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物及其组合物用于治疗PRC2介导的疾病
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，总体上涉及一类三氮唑并嘧啶、三氮唑并吡啶化合物以及药物组合物及其在肿瘤疾病治疗中的应用。特别地，该类化合物可制备用于治疗由PRC2介导的疾病或病症的药物。
技术介绍
多梳抑制复合物PRC2(PolycombRepressiveComplex2)是多梳家族蛋白(PolycombGroup)的核心成员，具有组蛋白甲基转移酶活性，可特异性催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)，从而抑制特定基因的表达。PRC2的甲基转移酶活性来源于其催化成员EZH2，然而EZH2在单独存在时并没有催化活性，其至少需要与PRC2的另外两个成员EED和SUZ12形成复合物后才能催化甲基化修饰。因而，EZH2，EED和SUZ12被认为是PRC2复合物的核心组分。近来研究发现，PRC2的核心组分在多种肿瘤细胞中过表达，其活性异常是导致多种恶性肿瘤发病及恶化的直接原因。同时，最近对淋巴瘤病人的基因测序结果表明，EZH2在生发中心B细胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)病人中出现激活性突变，突本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：

【技术特征摘要】
2017.09.28 CN 20171089809951.一种由通式I表示的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体：1)X1独立地选自N及C-CN；2)R2独立地选自H、卤素、C1-C4卤代烷基及C1-C4烷基；3)A独立地选自以下结构：为单键或双键；R3、R4及R5独立地选自H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-(C1-C4烷基)、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基；R6独立地选自H、OH、＝O及C1-C4烷基；R7独立地选自H、OH、卤素、CN及C1-C4烷基；n各自独立地选自0，1及2；X2独立地选自O、NRa及S(O)p杂原子；每一Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；4)R1独立地选自以下结构：为单键或双键；4a)R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、氨基、C1-C6直链、支链以及环状的烷氨基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地选自0，1及2；Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(＝O)NRdRe、NHC(＝S)NRdRe、-NHC(＝NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(＝O)Rd、-S(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NHRd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(＝O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基，其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；Rd与Re可通过Rd-Re或的方式连接，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6杂烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)(C1-C6烷基)、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p；Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C8环状烷基和环状杂烷基；R1B及R1C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地为0，1及2；R2B及R2C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地选自0，1及2；R3B及R3C独立地选自H、-OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；p各自独立地选自0，1及2；或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(＝O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、Rf、-ORf、-C(＝O)Rc、NRdRe、-C(＝O)NRdRe、-NHC(＝O)Rc、-S(＝O)2Rc、-S(＝O)2NRdRe、-NHS(＝O)2Rd、-(OCH2CH2)mORd、-(OCH2CH2)mNRdRe；Rf独立地选自C3-C8环状烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基；其中，芳基及杂芳基由0-2个R1X取代；M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；在R1B及R1C、R2B及R2C、R3B及R3C、R1D以及Rf的定义中，Ra、Rc、Rd、Re、p、z、m、R1X的定义与在4a)部分中的R1A中的相应的定义相同；n各自独立地选自0，1及2；m各自独立地选自0-4；p各自独立地选自0-2；q各自独立地选自0-3；z各自独立地选自0和1；4a’)优选地，R1独立地选自以下结构：其中为单键或双键；R1A独立地选自H、羟基、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)H；Rc独立地选自OH、卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、CN、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C10烷基)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)；或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；R1D独立地选自H、-OH、卤素、CN、-C(＝O)H、-(O)z-(包含0-2个Rc取代C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、SCF3、C3-C8环状烷基；Rc独立地选自OH，卤素、CN、C1-C6烷基、羧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；M独立地选自3至7元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；n各自独立地选自0，1及2；m各自独立地选自0-4；p各自独立地选自0-2；q各自独立地选自0-3；z各自独立地选自0和1；4a”)更优选地，在R1中，R1A独立地选自H、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；R1B及R1C、R2B及R2C、以及R3B及R3C独立地选自H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；或者，R1B与R1C、R2B与R2C、R3B与R3C可和与之连接的碳原子形成羰基(＝O)或者硫羰基(＝S)；R1D独立地选自H、-OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基；M独立地选自5至6元饱和的或不饱和的环烷基、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂环烷基、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；n各自独立地选自0，1及2；m各自独立地选自0-4；p各自独立地选自0-2；q各自独立地选自0-3；z各自独立地选自0和1；4b)Y独立地选自O、NRg、S(O)p等杂原子以及CH2、C＝O、-CRi(CH2)mNRgRh以及-CRi(CH2)mORg；Rg及Rh独立地选自H、O、含0-3个Rs取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(＝S)NHC(＝O)-Rj、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基、包含碳原子和1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；其中，该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；Rs独立地选自OH，CN、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8环状烷基、-(OCH2CH2)mORd、NHC(＝O)NRdRe、NHC(＝S)NRdRe、-NHC(＝NH)NRdRe、(OCH2CH2)mNRdRe、-C(＝O)Rd、-C(＝S)Rd、-S(＝O)Rd、-C(＝O)NRdRe、-S(＝O)2Rd、-NHC(＝O)Rd、-NHC(＝S)Rd、-NHS(＝O)2Rd、-S(＝O)2NRdRe、-NHS(＝O)2NRdRe、-C(＝S)NRdRe、NHC(＝O)ORd、NHC(＝S)ORd、-NHS(＝O)2ORd、NHC(＝O)SRd、NHC(＝S)SRd、-NHC(＝NH)ORd、-C(＝O)ORd、-C(＝O)SRd、-S(＝O)2ORd、包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、芳基以及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基、其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1Y取代；Rd及Re独立地选自H、含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的支链或环状的C1-C6杂烷基、-C(＝O)H、芳基及包含碳原子及1至2个选自N、NRa、O及S(O)p杂原子的杂芳基，其中该芳基以及杂芳基可由0-2个R1X取代；Rd与Re可通过以下方式Rd-Re或连接形成一个环，其中Z1可选自含0-2个Rb取代的C1-C6烷基、含0-2个O、N、S(O)p杂原子的C1-C6烷基、O、-N(C1-C6烷基)、-NH、-N(C＝O)(C1-C6烷基)、-NS(＝O)2(C1-C6烷基)、S(O)p，Ra独立地选自H、O、由0-2个Rb取代的C1-C10烷基、C1-C6卤代烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环状烷基、-C(＝O)(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、包含碳原子和1-4个选自O、N、S(O)p杂原子的杂烷基和杂环烷基、-C(＝O)H、芳基、包含碳原子及1至2个选自N、O及S杂原子的5至6元杂芳基；Rb独立地选自卤素、OH、NH2、-NHC(＝O)(C1-C4烷基)、-NHS(＝O)2(C1-C4烷基)、＝O、CN、C1-C4烷基及C1-C4烷氧基；p各自独立地选自0，1及2；R1X独立地选自卤素、OH、CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兵，罗成，杨亚玺，张元元，杜道海，蒋华良，乔刚，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，苏州苏领生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31