抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种具有如下结构式的抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途：

【技术实现步骤摘要】
抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术涉及医药领域，特别是涉及一种抗菌化合物及其制备方法、药物组合物和用途。
技术介绍
由于抗生素的滥用，细菌耐药性日趋严重，MRSA和“超级细菌NDM-1”的出现，使人们对新的抗菌药物的需求变得更为迫切，探寻新的靶点抑制剂是解决耐药性的途径之一。MurG是细胞壁重要组成部分肽聚糖合成过程中一个重要的酶，通过抑制该蛋白的合成能够有效抑制细菌的增殖。采用反义RNA技术构建MurG特异性超敏细菌，可有效的筛选出微量的新的特异性细胞壁抑制剂，后者能够有效地抑制耐药菌的繁殖(李素秋，殷瑜，戈梅，等.靶向murA反义工程菌的构建[J].中国抗生素杂志，2014,39(6)：413-417.；殷瑜，杨天，戈梅.抗革兰氏阴性菌靶向筛选平台的建立[J].中国抗生素杂志，2017,42(3)：183-188.)。
技术实现思路
本专利技术人从自然环境中分离获得了一株链霉菌(Streptomycestriostinicus)HCCB11876菌株，并从该链霉菌中分离鉴定得到两种新型的具有抗革兰氏阴性菌活性的化合物，具有制备抗革兰氏阴性菌感染的临床药物的应用前景。具体地说，本专利技术的第一方面是提供一种化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，所述化合物具有下列结构式(Ⅰ)：其中R选自H或-CH3。本专利技术的第二方面是提供所述化合物的制备方法，所述方法包括发酵链霉菌(Streptomycestriostinicus)菌株CGMCCNo.10251，并对发酵产物进行分离纯化。在一优选例中，所述方法的发酵条件为：种子培养基：葡萄糖20.0g/L、甘油20.0g/L、可溶性淀粉20.0g/L、黄豆饼粉30.0g/L、KH2PO40.2g/L、MgSO4·7H2O0.2g/L、pH7.5；发酵培养基：葡萄糖8.0g/L、黄豆饼粉22.0g/L、糊精40.0g/L、ZnSO4·7H2O0.5g/L，CaCO33.0g/L，pH7.5；发酵温度28℃；发酵时间5～7天。在另一优选例中，所述分离纯化包括以下步骤：a)将发酵产物用有机溶剂萃取，减压蒸馏得到萃取物；b)将步骤a)所得萃取物用凝胶柱进行层析分离，并用洗脱溶剂进行梯度洗脱分离；c)将步骤c)所得梯度洗脱分离产物用半制备液相进行色谱分离，并用洗脱溶剂进行梯度洗脱分离。在另一优选例中，所述有机溶剂为甲醇或乙酸乙酯，所述凝胶柱为SephadexLH20，所述步骤b)中的洗脱溶剂为甲醇和三氯甲烷，所述步骤c)中的洗脱溶剂为乙腈和水。本专利技术的第三方面是提供一种抗菌药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药。在另一优选例中，所述细菌为革兰氏阴性菌。本专利技术还提供了所述化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，在制备抗菌药物中的应用。在另一优选例中，所述细菌为革兰氏阴性菌。本专利技术各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本专利技术的特点、目的和优势将更为明显。附图说明：图1为本专利技术化合物1的质谱检测图；图2为本专利技术化合物1的H谱图；图3为本专利技术化合物1的C谱图；图4为本专利技术化合物1的HSQC谱图；图5为本专利技术化合物1的COSY谱图；图6为本专利技术化合物1的HMBC谱图；图7为本专利技术化合物2的质谱检测图；图8为本专利技术化合物2的H谱图；图9为本专利技术化合物2的C谱图；图10为本专利技术化合物2的HSQC谱图；图11为本专利技术化合物2的COSY谱图；图12为本专利技术化合物2的HMBC谱图。具体实施方式本申请的专利技术人通过自然筛选的方法获得了一株链霉菌(Streptomycestriostinicus)菌株，命名为HCCB11876，于2014年12月29日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC)，保藏地址为北京朝阳区北辰西路1号院3号中国科学院微生物研究所，保藏号CGMCCNo.10251。本申请的专利技术人进而从该链霉菌中分离鉴定得到两种新型的具有抗革兰氏阴性菌活性的化合物，其具有下列结构式(Ⅰ)：其中R选自H或-CH3。本专利技术还提供了上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐、水合物或前药。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(例如，胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如，三氟醋酸)形成；或者由化合物中带负电荷的部分(例如，羧基)与正电荷(例如，钠、钾、钙、镁)形成。化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“结构式(Ⅰ)的化合物的前药”通常分别指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而分别转变成结构式为(Ⅰ)的化合物或其盐。本专利技术的结构式分别为(Ⅰ)的化合物可通过本申请所公开的方法从链霉菌(Streptomycestriostinicus)菌株CGMCCNo.10251中分离鉴定获得，亦可通过商业途径购买或者利用市售原料，通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本专利技术的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中的公知的技术，如R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEd.,JohnWileyandSons(1999)；L.FieserandM.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1994)；andL.Paquette,ed.,EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)中都有公开。本专利技术的结构式为(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可以靶向murG抑制细胞壁合成，进而有效抑制革兰氏阴性菌的活性，故而本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药可用于制备抗革兰氏阴性菌的药物。本专利技术还提供了一种药物组合物，该组合物包括本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，与药学上可接受的载体，该组合物可用于抗革兰氏阴性菌。本专利技术还提供了一种药物制剂，该药物制剂包括一种或几种本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药。该药物制剂可用于抗革兰氏阴性菌。本专利技术的结构式为(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药在组合物或药物制剂中的含量例如0.0001-50wt％；较佳的0.001-30wt％；更加的0.01-20wt％。治疗有效量的本专利技术的组合物的用量介于0.001-500mg/kg体重/天之间，任何介于上述范围之内的用量皆为本专利技术的有效量。优选的，本专利技术的组合物的用量介于0.005-300mg/kg体重/本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其特征在于，所述化合物具有下列结构式(Ⅰ)：

【技术特征摘要】
1.一种化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，其特征在于，所述化合物具有下列结构式(Ⅰ)：其中R选自H或-CH3。2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括发酵链霉菌(Streptomycestriostinicus)菌株CGMCCNo.10251，并对发酵产物进行分离纯化。3.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法的发酵条件为：种子培养基：葡萄糖20.0g/L、甘油20.0g/L、可溶性淀粉20.0g/L、黄豆饼粉30.0g/L、KH2PO40.2g/L、MgSO4·7H2O0.2g/L、pH7.5；发酵培养基：葡萄糖8.0g/L、黄豆饼粉22.0g/L、糊精40.0g/L、ZnSO4·7H2O0.5g/L，CaCO33.0g/L，pH7.5；发酵温度28℃；发酵时间5～7天。4.如权利要求2所述的化合物的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨志钧，徐一新，戈梅，邵雷，胡霞敏，夏兴，殷瑜，李伟民，饶敏，
申请(专利权)人：上海健康医学院，上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司，
类型：发明
国别省市：上海,31