【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其是涉及一种异吲哚硫亚胺类化合物及其制备和作为sigma-2受体抑制剂的应用。
技术介绍
1、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease，ad)是一类神经退行性障碍疾病，其主要临床表现为语言、记忆及认知功能的逐渐丧失。在过去几十年里，对ad的治疗充满了挑战，一方面，全世界用于ad的治疗和护理费用是巨大的。另一方面，除了阿杜那单抗(aducanumab)和仑卡奈单抗(lecanemab)外(brain.2023,146(10),3969-3990)，食品药品监督管理局(fda)自从2003年以来还没有批准任何一个药物用于ad的治疗。目前临床上用于治疗ad的药物主要为多奈哌齐、卡巴拉汀，加兰他敏和美金刚。其中多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏属于乙酰胆碱酯酶抑制剂(achei)。美金刚属于n-甲基-d-门冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。然而这些药物只是暂时延缓疾病的进程，并不能彻底治疗ad。根据国际ad协会估计，2018年约有5000万人患有阿尔茨海默病，预计到2050年将增加三倍(alzheimers dement.2023,19(4),1598-1695)。因此，开发治疗ad的药物是一项艰巨的任务，由于高额的医疗费用和日益增加的患病人数，研究和开发治疗ad的药物迫在眉睫。
2、sigma-2受体是一类广泛分布于中枢神经系统、胰腺、肝脏和胃肠道等外周组织的一类受体，其可能是治疗肿瘤、神经退行性疾病以及神经痛的潜在靶点。近年来，人们从小牛肝脏中分离出了sigma-2受体(proc.natl.a
3、突触是指一个神经元的冲动传到另一个神经元或传到另一细胞间的相互接触的结构，是神经元之间在功能上发生联系的部位。有研究表明，有些人群即使大脑有ad相关病理特征(如淀粉样斑块和神经原纤维缠结)也不会患上ad，可能是由于这类人群独特的突触蛋白构成对β淀粉样蛋白和tau蛋白抵抗，从而避免了其对突触功能的损害。然而对大多数ad患者而言，aβ寡聚体通过与突触上的多种受体结合导致突触功能障碍和突触的丢失，进而影响大脑神经元之间信息的传播。美国cognition therapeutic公司研究发现，通过抑制sigma-2受体可使aβ寡聚体与突触上受体结合不稳定，从而导致aβ寡聚体从突触上脱除进而恢复突触的功能。cognition therapeutic公司利用超临界提取技术(supercriticalfluid extraction,sfe)从姜油中发现n-芳丙基-n-芳甲基胺或芳丙基异吲哚类化合物具有很好的sigma-2受体结合活性，经过与sigma-2受体蛋白晶体结构对接设计改造后得到的候选化合物ct1812具有良好的体内外活性以及跨越bbb的能力，通过在体探针测试实验证明ct1812给药后1h即可增加脑脊液β淀粉样蛋白(aβ)的浓度，具备ad治疗潜力，目前处于临床ii期研究阶段(alzheimers dement.2021,17(8),1365-1382)。但ct1812存在sigma-1和sigma-2受体选择性差，化合物口服生物利用度差的缺点。
4、因此，亟需研究一种能够有效抑制的sigma-2受体活性的化合物及其制备方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种异吲哚硫亚胺类化合物及其制备和作为sigma-2受体抑制剂的应用，通过与sigma-2受体结合并变构调节sigma-2受体复合物，能够有效抑制sigma-2受体活性，可进一步用于制备新的肿瘤、神经退行性疾病治疗药物。
2、本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
3、本专利技术提供一种异吲哚硫亚胺类化合物，所述异吲哚硫亚胺类化合物的化学结构式如式(i)所示：
4、
5、其中，r1为1-4个碳原子的烷基或1-4个碳原子的卤代烷基；r2为氢、1-4个碳原子的烷基、1-4个碳原子的卤代烷基、1-4个碳原子的酰基中的一种。
6、进一步地，所述异吲哚硫亚胺类化合物为下述化合物1-22中的一种：
7、
8、本专利技术提供一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
9、步骤a：将邻苯二酚与异丁烯反应得到中间产物a，将中间产物a与碘化钾反应得到中间产物b，再将中间产物b与2-甲基丁-3-炔-2-胺反应，得到中间产物c，将中间产物c与水合肼反应得到固体d；
10、步骤b：将邻二甲苯与氯磺酸反应得到中间产物e；将中间产物e与三苯基膦反应得到中间产物f；将中间产物f依次与硼氢化钠、带有不同烷基或氟代烷基取代的卤代烃、间氯过氧苯甲酸反应，得到中间产物g；将中间产物g与氨基甲酸铵和二乙酰基碘苯反应，得到中间产物h；将中间产物h与带有不同烷基或氟代烷基取代的酰氯，得到中间产物i；将中间产物i与n-溴代丁二酰亚胺反应，得到油状物j；
11、将步骤a中得到的固体d与步骤b中得到的油状物j反应，得到异吲哚硫亚胺类化合物。
12、进一步地，步骤a中，所述中间产物b的具体制备过程包括：
13、将邻苯二酚溶于二氯甲烷中，并于-30℃下加入浓硫酸，再缓慢滴加异丁烯，缓慢恢复至室温后搅拌过夜，得到反应液；
14、在-30℃下向反应液里加入三乙胺淬灭，蒸干后经柱层析分离得到中间产物a；
15、将中间产物a溶于甲醇中，加入碘化钾和氢氧化钠，在0℃条件下缓慢滴加次氯酸钠，反应3h后向反应液中加入饱和氯化铵，并用乙酸乙酯萃取，蒸干得中间产物b。
16、进一步地，步骤a中，所述固体d的具体制备过程包括：
17、将中间产物b溶于三乙胺中，加入2-甲基丁-3-炔-2-胺、双(三苯基膦)氯化钯和碘化亚铜，在氮气保护下反应3h后将反应液直接抽滤蒸干，经柱层析分离得中间产物c；
18、将中间产物c溶于乙醇中，加入水合肼、五水硫酸铜和新铜试剂，回流过夜后用乙酸乙酯萃取，蒸干后经柱层析分离得固体d。
19、进一步地，步骤b中，所述中间产物f的具体制备过程包括：
20、将邻二甲苯溶于氯仿中，在0℃条件下缓慢本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种异吲哚硫亚胺类化合物，其特征在于，所述异吲哚硫亚胺类化合物的化学结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述异吲哚硫亚胺类化合物为下述化合物1-22中的一种：
3.一种如权利要求1或2任一所述的异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述中间产物B的具体制备过程包括：
5.根据权利要求3所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述固体D的具体制备过程包括：
6.根据权利要求3所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述中间产物F的具体制备过程包括：
7.根据权利要求3所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述中间产物H的具体制备过程包括：
8.根据权利要求3所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中，所述油状物J的具体制备过程包括：
<...【技术特征摘要】
1.一种异吲哚硫亚胺类化合物，其特征在于，所述异吲哚硫亚胺类化合物的化学结构式如式(i)所示：
2.根据权利要求1所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述异吲哚硫亚胺类化合物为下述化合物1-22中的一种：
3.一种如权利要求1或2任一所述的异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述中间产物b的具体制备过程包括：
5.根据权利要求3所述的一种异吲哚硫亚胺类化合物的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述固体d的具体制备过程包括：
6.根据权利要求3所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：陆秀宏，黄钢，孙安阳，张永生，王谨诚，何金晶，
申请(专利权)人：上海健康医学院，
类型：发明
国别省市：
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