5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种5‑(2‑氧代四氢噻吩并咪唑‑4(2H)‑烯基)戊酸类化合物的制备方法，包括：(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7‑烷氧基‑3‑取代苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮与1‑环己烯氧基三甲基硅烷进行反应，生成(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7‑(2‑氧代环己基)‑3‑取代苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮，然后依次进行开环反应、还原开环反应、环合和消去反应，得到所述的5‑(2‑氧代四氢噻吩并咪唑‑4(2H)‑烯基)戊酸类化合物。该制备方法具有副反应少、收率高、对环境友好，反应条件温和易控、后处理简单的优点，适合工业化生产。

Preparation of 5-(2-Oxytetrahydrothiophene-imidazole-4(2H) -enol) valerate compounds

【技术实现步骤摘要】
5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物的制备方法
本专利技术涉及一种医药原料制备领域，具体涉及一种d-生物素中间体5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物的制备方法。
技术介绍
d-生物素(biotin)又称维生素H、辅酶R，化学名称为(3aS,4S,6aR)-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸，属于水溶性B族维生素，被用作医药和饲料添加剂。d-生物素分布于动物及植物组织中，可以从肝提取物和蛋黄中分离得到，是多种羧化酶辅基的成分，是动植物生长发育的必需物质。d-生物素现在一般采用化学合成法得到。d-生物素的结构如下：d-生物素的具体合成方法如下：陈芬儿等人在《高等学校化学学报》，2001，22(7)，1141-1146报导了一种d-生物素合成方法：以1,3-二苄基咪唑-2酮-顺-4,5-二羧酸为原料，经顺-1,3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮等，(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮等，(3aR,8aS,8bS)-1,3-二苄基-2-氧代-十氢咪唑并[4,5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物、双苄生物素二酯，脱苄基保护、脱羧得到d-生物素产品。此合成路线必须用到硫代乙酸钾等硫化试剂，环保压力很大。SubhashP.Chavan等人在《JournalofOrganicChemistry》2005,70(5),1901-1903报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1,2-双(三甲基硅氧)环己烯反应，得到(3S,7aR)-6-苄基-7-(1-羟基-2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧化叔丁醇氧化、酯化得到6-((3S,7aR)-6-苄基-5-氧代--3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸还原开环，再用醋酸/哌啶环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素。该路线要使用特殊的原料：1,2-双(三甲基硅氧)环己烯，合成难度大，采购困难；要用到过氧化叔丁醇，工业实施危险性大，中间体甲酯化还需要用到危险的重氮甲烷。(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯报导的收率为48.02％。陈克喜等人在《有机化学》2006，26(9)，1309-1312报导了一种d-生物素合成方法：以半胱氨酸盐酸盐为原料，经(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1-三甲基硅氧-1-环己烯反应，得到(3S,7S，7aR)-6-苄基-7-(2-氧代环己基)-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮，用过氧苯甲酸氧化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-羟基己酸，用三氧化铬氧化、酯化得到6-((3S,7R，7aR)-6-苄基-5-氧代-3-苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基)-6-氧代己酸甲酯，用锌粉/醋酸/哌啶开环-环合得到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯，再加氢、脱苄基得到d-生物素。该路线要使用危险性高的过氧苯甲酸作为氧化剂，又要使用三氧化铬作氧化剂，三氧化铬使用后的含铬废料处理难度大，处理成本高。(3S,7aR)-6-苄基-7-羟基-3-苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮到5-((3aS,6aR)-1,3-二苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)-戊酸甲酯报导的收率为53.62％。SubhashP.Chavan和陈克喜报导的方法均采用酸性条件下锌粉还原、环合，反应杂质多，副反应严重，分离提纯困难。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供了一种不需用恶臭的原料，不使用危险原料，原料易得、副反应少、收率高、对环境友好，反应条件温和易控且适合生产的5-((3aS,6aR)-1-取代苄基-3-取代苄基-2-氧代四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4(2H)-烯基)戊酸合成方法。为此，本专利技术采用的技术方案如下：一种5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物的制备方法，包括以下步骤：(1)(3S,7aR)-6-取代苄基-7-烷氧基-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1-环己烯氧基三甲基硅烷进行反应，生成(3S,7aR)-6-取代苄基-7-(2-氧代环己基)-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮；(2)步骤(1)得到的(3S,7aR)-6-取代苄基-7-(2-氧代环己基)-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮进行开环反应，生成6-((3S,7aR)-6-取代苄基-5-氧代-3-取代苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸盐；(3)步骤(2)得到的6-((3S,7aR)-6-取代苄基-5-氧代-3-取代苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸盐进行还原开环反应，生成6-((5R)-1-取代苄基-3-取代苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸；(4)步骤(3)得到的6-((5R)-1-取代苄基-3-取代苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸依次进行环合和消去反应，生成所述的5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物；所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-7-烷氧基-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮的结构如式(1)所示：所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-7-(2-氧代环己基)-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮如式(2)所示：所述的6-((3S,7aR)-6-取代苄基-5-氧代-3-取代苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸盐如式(3)所示：所述的6-((5R)-1-取代苄基-3-取代苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸如式(4)所示：所述的5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物如式(5)所示：式(1)～(5)中，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；R2为取代或者未取代的苄基，所述苄基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；R3为H、C1～C5烃基或苄基；M+为Li+、Na+、K+、铵根离子、(CH3)3NH+或(CH3CH2)3NH+。作为优选，R1为苯基、对甲苯基、对氯苯基、对甲氧苯基、邻甲苯基、邻本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5‑(2‑氧代四氢噻吩并咪唑‑4(2H)‑烯基)戊酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7‑烷氧基‑3‑取代苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮与1‑环己烯氧基三甲基硅烷进行反应，生成(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7‑(2‑氧代环己基)‑3‑取代苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮；(2)步骤(1)得到的(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7‑(2‑氧代环己基)‑3‑取代苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮进行开环反应，生成6‑((3S,7aR)‑6‑取代苄基‑5‑氧代‑3‑取代苯基六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸盐；(3)步骤(2)得到的6‑((3S,7aR)‑6‑取代苄基‑5‑氧代‑3‑取代苯基六氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑7‑基‑6‑氧代己酸盐进行还原开环反应，生成6‑((5R)‑1‑取代苄基‑3‑取代苄基‑5‑(巯甲基)‑2‑氧代咪唑‑4‑基)‑6‑氧代己酸；(4)步骤(3)得到的6‑((5R)‑1‑取代苄基‑3‑取代苄基‑5‑(巯甲基)‑2‑氧代咪唑‑4‑基)‑6‑氧代己酸依次进行环合和消去反应，生成所述的5‑(2‑氧代四氢噻吩并咪唑‑4(2H)‑烯基)戊酸类化合物；所述的(3S,7aR)‑6‑取代苄基‑7‑烷氧基‑3‑取代苯基四氢咪唑并[1,5‑c]噻唑‑5(3H)‑酮的结构如式(1)所示：...

【技术特征摘要】
1.一种5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)(3S,7aR)-6-取代苄基-7-烷氧基-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮与1-环己烯氧基三甲基硅烷进行反应，生成(3S,7aR)-6-取代苄基-7-(2-氧代环己基)-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮；(2)步骤(1)得到的(3S,7aR)-6-取代苄基-7-(2-氧代环己基)-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮进行开环反应，生成6-((3S,7aR)-6-取代苄基-5-氧代-3-取代苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸盐；(3)步骤(2)得到的6-((3S,7aR)-6-取代苄基-5-氧代-3-取代苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸盐进行还原开环反应，生成6-((5R)-1-取代苄基-3-取代苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸；(4)步骤(3)得到的6-((5R)-1-取代苄基-3-取代苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸依次进行环合和消去反应，生成所述的5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物；所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-7-烷氧基-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮的结构如式(1)所示：所述的(3S,7aR)-6-取代苄基-7-(2-氧代环己基)-3-取代苯基四氢咪唑并[1,5-c]噻唑-5(3H)-酮如式(2)所示：所述的6-((3S,7aR)-6-取代苄基-5-氧代-3-取代苯基六氢咪唑并[1,5-c]噻唑-7-基-6-氧代己酸盐如式(3)所示：所述的6-((5R)-1-取代苄基-3-取代苄基-5-(巯甲基)-2-氧代咪唑-4-基)-6-氧代己酸如式(4)所示：所述的5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物如式(5)所示：式(1)～(5)中，R1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；R2为取代或者未取代的苄基，所述苄基上的取代基为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；R3为H、C1～C5烃基或苄基；M+为Li+、Na+、K+、铵根离子、(CH3)3NH+或(CH3CH2)3NH+。2.根据权利要求1所述的5-(2-氧代四氢噻吩并咪唑-4(2H)-烯基)戊酸类化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应在路易斯酸的催化下进行；所述的路易斯酸为三氯化铝、盐酸三乙胺-三氯化铝、氯化锌、氯化锌乙醚、三氟化硼乙醚、三氟化硼乙腈、四氯化钛或四氯化锡。3.根据权利要求1所述的5-(2-氧代四氢噻吩并咪...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱洪胜，车来滨，吴可军，张凯超，张甲春，胡建权，李其川，于凯，姜恒菊，韦念想，
申请(专利权)人：浙江新和成股份有限公司，浙江新和成药业有限公司，上虞新和成生物化工有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33