2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及2‑甲氧基‑3‑氨基‑5‑吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法，具体地，所述合成方法以2‑甲氧基烟酸为起始原料，经过卤化、降解、脱保护和偶联的步骤制得了2‑甲氧基‑3‑氨基‑5‑吡啶硼酸频哪醇酯。本发明专利技术的方法合成路线短、方法简便且经济成本低，非常适合工业化生产。

SYNTHESIS OF 2-METHOXYL-3-AMINO-5-PYRIDINE BORONATE AND ITS INTERMEDIATES

The present invention relates to a synthetic method of 2 methoxy 3 amino 5 pyridine borate pinacol ester and its intermediate. Specifically, the synthetic method uses 2 methoxynicotinic acid as starting material, and through halogenation, degradation, de-protection and coupling steps, 2 methoxy 3 amino 5 pyridine borate pinacol ester is prepared. The method of the invention has short synthetic route, simple method and low economic cost, and is very suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法
本专利技术属于医药中间体合成领域，具体涉及一种2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法。
技术介绍
2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(结构如下式I所示)是一种重要的医药中间体。目前，传统的合成方法其工艺大多是以2-氨基吡啶为原料，经过溴化、硝化、重氮化、氯化、甲氧基化、硝基还原化成氨基，最后在贵金属钯的催化下偶联得到硼酯；或者先在贵金属钯的催化下偶联得到硼酯，再还原硝基得到硼酯(参见Tetrahedron，2014，70，5，1077-1083页；WO2014/22128；WO2012/34526；OrganicandBiomolecularChemistry，2014，12，2，307-315页；EP2108641A1；WO2012174312；Org.ProcessRes.Dev.2018，22，368-376页等等)。其工艺路线如下：然而，如果进入工业化生产，现有的方法具有明显的缺点，例如，(1)合成路线长，要制得最终产物，要经历7个步骤；而且路线中涉及了高危反应(如重氮化反应)，导致现有方法在工业生产中难以放大实施。(2)以上方法不仅路线长，且其中有几步还会产生大量的废酸水和废气等污染物，例如硝化、重氮化和氯化这几步，会用到大量的无机酸，不仅在生产中会产生大量废水，还会严重腐蚀反应设备，对车间生产的环境要求也很高；在铁粉还原那一步也会产生大量铁泥，导致该工艺对环境的污染极其大。(3)偶联步骤的钯催化剂的使用量大，由于钯催化剂昂贵，导致生产成本偏高。因此，本领域技术人员仍然在开发更简单、环保、低成本的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的合成方法。
技术实现思路
为了克服现有生产工艺技术的不足，本专利技术的目的是提供一种新的更简单、环保的2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的合成方法。为了实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：提供了化合物4的制备方法，所述制备方法包括步骤：(1)在卤化试剂存在下，将化合物1进行卤化反应，从而得到化合物2；(2)在叠氮化试剂和叔丁醇存在下，将化合物2进行降解反应，从而得到化合物3；(3)将化合物3进行脱保护反应，从而得到化合物4；其中，X为溴或碘。提供了一种化合物I的制备方法，所述制备方法包括步骤：(1)在卤化试剂存在下，将化合物1进行卤化反应，从而得到化合物2；(2)在叠氮化试剂和叔丁醇存在下，将化合物2进行降解反应，从而得到化合物3；(3)将化合物3进行脱保护反应，从而得到化合物4；(4)在钯催化剂和配体存在下，将化合物4与双联频哪醇酯进行偶联反应，从而得到化合物I；其中，X为溴或碘。在另一优选例中，步骤(1)中，所述卤化试剂为溴化试剂或碘化试剂；其中，所述溴化试剂选自下组：NBS、溴素、二溴海因；所述碘化试剂为NIS。在另一优选例中，步骤(1)中，所述卤化试剂和化合物1的摩尔比为2:1～1.2:1。在另一优选例中，步骤(1)中，所述卤化反应结束后，将反应混合物过滤或离心，收集固体，固体烘干后得到化合物2，直接用于步骤(2)中。在另一优选例中，步骤(1)中，所述卤化反应结束后，可以在反应混合物中加入水，然后降温至0-2度后保温析晶，收集固体后得到化合物2，直接用于步骤(2)中。在另一优选例中，步骤(2)中，所述叠氮化试剂为DPPA。在另一优选例中，步骤(2)中，所述叠氮化试剂和化合物2的摩尔比为2:1～1.1:1。在另一优选例中，步骤(2)中，所述降解反应进行时还加入了碱。在另一优选例中，步骤(2)中，所述降解反应结束后还包括以下步骤：首先，浓缩反应液，然后在浓缩物中加入有机溶剂进行萃取，收集有机相并浓缩，收集浓缩物得到化合物3后，用于步骤(3)。在另一优选例中，步骤(4)中，所述配体选自下组：三叔丁基膦、三环己基膦、2-(二叔丁基磷)联苯、三(2-呋喃基)膦、三苯基膦、三(2-磺酸)苯基膦、三(3-磺酸)苯基膦、三(2-磺酸钠盐)苯基膦、三(3-磺酸钠盐)苯基膦、三(2-磺酸钾盐)苯基膦、三(3-磺酸钾盐)苯基膦或其组合。在另一优选例中，步骤(4)中，所述钯催化剂为双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯或Pd(dppf)Cl2。在另一优选例中，步骤(4)中，所述钯催化剂与化合物4的质量比为1:200～1:500。在另一优选例中，步骤(4)中，所述钯催化剂与配体的质量比为1:5～1:25。在另一优选例中，步骤(4)中，所述偶联反应中还加入了碱。在另一优选例中，所述碱选自下组：醋酸钾、醋酸钠或其组合。在另一优选例中，步骤(4)中，所述偶联反应结束后还包括以下步骤：首先将反应液降温(如降至30-40度)，然后加入有机溶剂(如叔丁基甲醚)和水，收集有机相；然后在有机相中加入非极性溶剂(例如，正庚烷、正己烷、石油醚)进行析晶，收集固体并干燥，得到化合物I。应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。具体实施方式本专利技术人经过长期深入的研究，意外地发现了一种路线短、工艺简单、安全和环保的合成2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯的方法。本专利技术的制备方法以2-甲氧基烟酸(即化合物1)为起始原料，经卤化、降解和脱保护三步反应制得了高纯度的中间体2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(化合物4)，并进一步优化了偶联反应的条件，以相对很低的成本制得了高纯度2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯。本专利技术中化合物4的制备方法包括如下步骤(1)至(3)：(1)在卤化试剂存在下，将化合物1进行卤化反应，从而得到化合物2；(2)在叠氮化试剂和叔丁醇存在下，将化合物2进行降解反应，从而得到化合物3；(3)将化合物3进行脱保护反应，从而得到化合物4；其中，X为溴或碘。本专利技术中化合物I的制备方法包括如下步骤(1)至(4)：(1)在卤化试剂存在下，将化合物1进行卤化反应，从而得到化合物2；(2)在叠氮化试剂和叔丁醇存在下，将化合物2进行降解反应，从而得到化合物3；(3)将化合物3进行脱保护反应，从而得到化合物4；(4)在钯催化剂和配体存在下，将化合物4与双联频哪醇酯进行偶联反应，从而得到化合物I。各个步骤的反应均在惰性溶剂中进行。各个步骤的反应溶剂可参照本领域中这些反应所采用的溶剂进行常规选择。所谓惰性溶剂即表示该溶剂仅仅作为反应媒介而不参与该反应。优选地，步骤(1)中的溶剂可选自下组：水、DMF、DMA、NMP、二氧六环、醋酸或其组合。优选地，步骤(2)中的溶剂可选自下组：叔丁醇、甲苯、叔丁醇和甲苯的混合溶剂(例如该混合溶剂中，叔丁醇和甲苯的质量体积比为1:1～1:3)。步骤(2)中，叔丁醇既可以作为反应溶剂，也可以作为反应用的原料。叔丁醇优选用无水叔丁醇。优选地，步骤(3)中的溶剂可选自下组：甲醇、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇、乙醇、乙酸乙酯或其组合。优选地，步骤(4)中的溶剂可选自下组：DMF、DMSO、二氧六环或其组合。步骤(4)中的溶剂优选为无水溶剂。各个步骤的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物4的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：

【技术特征摘要】
1.一种化合物4的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：(1)在卤化试剂存在下，将化合物1进行卤化反应，从而得到化合物2；(2)在叠氮化试剂和叔丁醇存在下，将化合物2进行降解反应，从而得到化合物3；(3)将化合物3进行脱保护反应，从而得到化合物4；其中，X为溴或碘。2.一种化合物I的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：(1)在卤化试剂存在下，将化合物1进行卤化反应，从而得到化合物2；(2)在叠氮化试剂和叔丁醇存在下，将化合物2进行降解反应，从而得到化合物3；(3)将化合物3进行脱保护反应，从而得到化合物4；(4)在钯催化剂和配体存在下，将化合物4与双联频哪醇酯进行偶联反应，从而得到化合物I；其中，X为溴或碘。3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述卤化试剂为溴化试剂或碘化试剂；其中，所述溴化试剂选自下组：NBS、溴素、二溴海因；所述碘化试剂为NIS。4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述卤化试剂和化合物1的摩尔比为2:1～1.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐本刚，何伟华，
申请(专利权)人：上海慧川生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31