本发明专利技术提供了一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14‑0.20)：1。该药物组合物可用于制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物，治疗效果好。
A combination of paclitaxel and novel methoxyphthalazinone BTK inhibitors and its application
【技术实现步骤摘要】
一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物及其应用
本专利技术属于医药化学领域，涉及酞嗪酮类BTK抑制剂及其应用，具体涉及酞嗪酮类BTK抑制剂、其制备方法、含有该类化合物的药物组合物、以及其在治疗布鲁顿酪氨酸激酶相关疾病中的用途。
技术介绍
布鲁顿氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase，BTK)属于Tec家族的成员。它由独特的N-端结构域即PH(pleckstrinhomology)结构域、TH(Techomology)同源区、SH3(Srchomology3)结构域、SH2(Srchomology2)结构域和催化结构域，也称SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosinekinase)结构域或者激酶结构域组成(Akinleyeetal：IbrutinibandnovelBTKinhibitorsinclinicaldevelopment.JournalofHematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴细胞正常发育过程中，BTK基因不同蛋白区域的正确表达在B细胞的功能及多种转导途径中具有关键性作用。基于BTK信号传导通路开发小分子靶向药物为B细胞类肿瘤如白血病、发性骨髓瘤及B细胞类免疫疾病的治疗提供一条全新的途径。BTK在自身免疫疾病中的作用的证据已经由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型试验提供(KilLP，etal：Bruton'styrosinekinasemediatedsignalingenhancesleukemogenesisinamousemodelforchroniclymphocyticleukemia.AmJBloodRes2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全废止慢性淋巴细胞白血病，BTK过度表达会加速白血病发病，增加死亡率。目前已知BTK抑制剂的选择性不理想，除了抑制BTK，还抑制其他多种激酶(如ETK，EGF，BLK，FGR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，从而产生较多的副作用；同时，BTK结合位点发生突变后往往会导致耐药性的产生。因此临床上需要更多的BTK抑制剂，用于治疗肿瘤等疾病，同时可以克服此类不良事件。
技术实现思路
本专利技术提供以下技术方案：第一方面，本专利技术提供的一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制剂，其化学式如式(I)所示，其中，所述BTK抑制剂的制备方法，包括如下步骤：步骤A：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；步骤B：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；步骤C：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；步骤D：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：优选地，步骤A中，取3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯于反应瓶中，加入四氢呋喃溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi，将反应液在-60℃下搅拌反应；取干冰于反应瓶中，加入四氢呋喃，加入n-BuLi，氮气保护下搅拌，再加入-60℃下搅拌反应后的反应液，继续搅拌，停止反应，加入水，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到式(8)的化合物；称取式(8)的化合物、乙酸、肼于反应瓶中，加入异丙醇，氮气保护下，100℃回流反应，停止反应，加入乙酸乙酯、水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得式(4)的化合物。优选地，步骤B中，称取三光气于反应瓶中，加入甲苯，0℃下滴加溶解有对氯苯酚和吡啶的四氢呋喃溶液，滴毕，室温下继续反应，浓缩反应液，加入二氯甲烷，悬干，制得氯甲酸对氯苄酯，直接用于下一步；称取5-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯和DIPEA于反应瓶中，加入二氯甲烷，室温搅拌下缓慢滴加氯甲酸对氯苄酯，滴毕，室温下继续搅拌，停止反应，浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯，稀盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，即得式(3)的化合物。优选地，步骤C中，取式(4)的化合物、式(3)的化合物于反应瓶中，加入DMF，55℃下反应过夜，停止反应，加入水、二氯甲烷，萃取，分离有机相，水相继续用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(5)的化合物。优选地，步骤D中，取式(5)的化合物于反应瓶中，加入三氟乙酸，室温下搅拌，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯，依次用磷酸氢二钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得式(6)的化合物。优选地，步骤E中，取式(6)的化合物于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml溶解，0℃下加入DIEA，搅拌后，继续在0℃下滴加丁-2-烯酰氯，滴毕，室温搅拌，停止反应，加水，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得式(I)的化合物。本专利技术还提供了一种新型甲氧基酞嗪类BTK抑制剂联合用药物组合物，包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇、来那度胺、式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：(0.08-0.12)：1。可以将本专利技术的药物组合物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。该药物组合物可以在制备预防和/或治疗与布鲁顿酪氨酸激酶相关的疾病药物中的应用，包括向布鲁顿酪氨酸激酶过度表达的肿瘤疾病患者施用本专利技术通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本专利技术通式(I)的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效抑制布鲁顿酪氨酸激酶过度表达，阻止病程进展。具体实施方式实施例18-甲氧基-2H-酞嗪-1-酮的制备步骤1：称取3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯(500mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(800ml)溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi(565mmol)，将反应液在-60℃下搅拌1h。步骤2：称取干冰(50mmol)于反应瓶中，加入四氢呋喃(200ml)，加入n-BuLi(5ml)，氮气保护下搅拌2h后，加入步骤1的混合物，继续搅拌30min，停止反应，加入水1000ml，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到3-甲氧基-2-二甲氧基甲基苯甲酸。步骤3：称本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14‑0.20)：1；其中，所述BTK抑制剂，其化学式如式(I)所示，
【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：包含活性成分和药学上可接受的辅料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂组成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的BTK抑制剂的摩尔比为(0.14-0.20)：1；其中，所述BTK抑制剂，其化学式如式(I)所示，2.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：所述BTK抑制剂的制备方法，包括如下步骤：步骤A：式(7)的化合物取代反应得式(8)的化合物，式(8)的化合物与肼反应得到式(4)的化合物；步骤B：式(1)的化合物与式(2)的化合物缩合得到式(3)的化合物；步骤C：式(3)的化合物与式(4)的化合物反应得到式(5)的化合物；步骤D：式(5)的化合物脱去保护基得到式(6)的化合物；步骤E：式(6)的化合物与取代的烯酰氯反应得到通式I的化合物，反应路线如下：3.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤A中，取3-甲氧基-1-二甲氧基甲基苯于反应瓶中，加入四氢呋喃溶解，60℃、氮气保护下，加入s-BuLi，将反应液在-60℃下搅拌反应；取干冰于反应瓶中，加入四氢呋喃，加入n-BuLi，氮气保护下搅拌，再加入-60℃下搅拌反应后的反应液，继续搅拌，停止反应，加入水，用浓盐酸调节pH至2，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，重结晶得到式(8)的化合物；称取式(8)的化合物、乙酸、肼于反应瓶中，加入异丙醇，氮气保护下，100℃回流反应，停止反应，加入乙酸乙酯、水，萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，悬干，柱层析纯化得式(4)的化合物。4.根据权利要求1所述的一种紫杉醇和新型甲氧基酞嗪酮类BTK抑制剂联合用药物组合物，其特征在于：步骤B中，称取三光气于反应瓶中，加入甲苯，0℃下滴加溶解有对氯苯酚和吡啶的四氢呋喃溶液，...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭程杰，
申请(专利权)人：南京先进生物材料与过程装备研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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