一种罗格列酮纳米制剂及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种罗格列酮纳米制剂在治疗血管再狭窄的用途，一种罗格列酮组合物，包括罗格列酮、聚乳酸‑聚乙醇酸共聚物、卵磷脂以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000，一种罗格列酮纳米制剂，该纳米制剂由罗格列酮、聚乳酸‑聚乙醇酸共聚物、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000形成的纳米粒子，其结构为球形结构，粒径大小在250‑300纳米之间。一种罗格列酮纳米制剂的制备方法，这种罗格列酮纳米制剂能有效治疗血管内支架植入后发生的血管内再狭窄，并能降低罗格列酮的毒性，提高生物安全性。

A rosiglitazone nano-preparation and its preparation method and Application

The invention discloses the application of rosiglitazone nano-preparation in the treatment of vascular restenosis, a rosiglitazone composition, including rosiglitazone, polylactic acid polyglycolic acid copolymer, lecithin and bisstearic phosphatidylethanolamine polyethylene glycol 2000, and a rosiglitazone nano-preparation, which consists of rosiglitazone, polylactic acid polyglycolic acid copolymer and lecithin. The nanoparticles formed with stearyl phosphatidyl ethanolamine and polyethylene glycol 2000 have spherical structure with particle size between 250 and 300 nanometers. A preparation method of rosiglitazone nanoparticles is described. The rosiglitazone nanoparticles can effectively treat restenosis after stent implantation, reduce the toxicity of rosiglitazone and improve the biological safety.

【技术实现步骤摘要】
一种罗格列酮纳米制剂及其制备方法和用途
本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种罗格列酮纳米制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
心脑血管疾病目前是导致死亡的主要原因之一。其中，血管狭窄或闭塞是导致脑卒中的主要原因。目前，血管内治疗和血管成形术是治疗血管狭窄或闭塞的有效手段之一，能够迅速改善脑部供血。但是，在血管支架植入后会出现血管再狭窄或形成血栓等，传统的治疗方案是在再狭窄处再次植入血管支架。这种支架套支架的“夹心饼”式治疗无疑会导致血管腔面积的减少、再次再狭窄的发生及晚期血栓的形成等弊端。目前虽然使用药物洗脱支架降低了血管内再狭窄的发生，但是仍然存在价格昂贵，并不能完全防止血管内再狭窄的发生。临床上需要一种高效、价格合理和使用便捷的治疗方案。将抗血管再狭窄的纳米制剂用于治疗血管再狭窄的临床研究其方法是将抗细胞增殖的药物包裹在纳米制剂中，将纳米制剂到狭窄部位后，药物通过缓释或者控释进入血管内膜而发挥抗再狭窄作用，体内不留下植入物(如支架梁)而具有诸多优点，以后将会被更多的病人所接受。罗格列酮(Rosiglitazone)化学名称为5-{4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苄基}-2，4-噻唑烷二酮，其结构如下所示：罗格列酮属噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂。临床上常用罗格列酮的盐酸盐制剂，口服，主要用于治疗糖尿病。罗格列酮是过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)的配体，近几年研究表明，该药物除了增加胰岛素敏感性以外，还具有抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移以及抗炎等作用，因此罗格列酮也用于治疗血管再狭窄的应用前景。但研究发现，传统的罗格列酮口服制剂，存在吸收利用度偏低，血管狭窄部位血药浓度较低，生物效应持续时间不长等诸多缺点。同时，由于罗格列酮口服制剂产生的全身效应，对其他靶器官产生了副作用，如肝功能损害、水肿、贫血等，因此肝功能异常、有充血性心力衰竭的患者不能使用该药物。这些因素都制约了罗格列酮作为药物用于治疗血管内支架植入后发生的血管内再狭窄。临床需要一种新的制剂，使得罗格列酮治疗血管内支架植入后发生的血管内再狭窄，同时使罗格列酮的作用部位更准确，更局限，能够在病灶部位持续维持较高浓度，产生持续的生物效应。从而扩大了使用范围，降低了副作用的发生。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种罗格列酮纳米制剂及其制备方法和用途。该纳米制剂能有效治疗血管再狭窄。为实现上述目的，本专利技术采用了如下的技术方案：一种罗格列酮纳米制剂，该纳米制剂包括罗格列酮、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000形成的纳米粒子，纳米制剂结构为微球结构，粒径大小在250～300纳米之间。一种罗格列酮纳米制剂的制备方法，其制备步骤如下：(1)将罗格列酮和聚乳酸-聚乙醇酸用有机溶剂溶解；(2)将卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000用有机溶剂超声分散，然后再加入水继续超声分散，并在65摄氏度加热30分钟，然后冷至室温；(3)将(1)所得溶液滴加到(2)溶液中，滴加完后快速搅拌3分钟，然后在室温继续缓慢搅拌1.5～2小时，得罗格列酮纳米制剂悬浮液；(4)将(3)所述纳米制剂悬浮液在10000转离心分离，去离子水洗三次，得固化的罗格列酮纳米制剂。这种罗格列酮纳米制剂用于治疗血管内支架植入后发生的血管内再狭窄。罗格列酮纳米制剂能降低罗格列酮的毒副作用，提高罗格列酮在安装支架血管再狭窄位置的浓度，同时罗格列酮在再狭窄病变位置具有缓释作用。提高其在血管再狭窄部位的靶向性，达到靶向治疗血管再狭窄的目的。本专利技术根据纳米制剂可以缓慢释放药物的特点，采用生物相容性好的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物为药物载体，利用卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000为稳定剂，采用纳米沉淀法将罗格列酮制备成缓释纳米制剂。本专利技术制备的罗格列酮纳米制剂展现出较好的临床应用前景。其中聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性，已被美国食品药品管理局批准可以用于人体内的一种药物载体。本专利技术与现有技术相比，具有如下有益效果：1、靶向治疗脑血管支架植入术后的血管再狭窄，罗格列酮纳米制剂外层覆盖的有卵磷脂和聚乙二醇，因此该纳米制剂具有高分散性和体内长循环的特性，而血管狭窄部位常常伴有炎症，因此血管通透性增加，故罗格列酮纳米制剂可被动靶向聚集于血管狭窄部位，可用于靶向治疗。2、可降低罗格列酮的毒副作用。罗格列酮纳米制剂能较高浓度的聚集在病变部位，从而减少了罗格列酮纳米制剂在其它脏器的聚集，同时罗格列酮纳米制剂还可以缓释罗格列酮，长时间维持有效药物浓度，避免体内瞬时血药浓度过高，从而可以有效减少罗格列酮的毒副作用。附图说明图1为本专利技术的罗格列酮制备示意图；图2为本专利技术的电镜图片；图3为本专利技术罗格列酮游离药物和纳米制剂对大鼠颈动脉损伤的治疗效果对比图。具体实施方式下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明：如图1所示意，一种罗格列酮纳米制剂，该纳米制剂包括罗格列酮、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000形成的纳米粒子，纳米制剂结构为微球结构，粒径大小在250～300纳米之间。一种罗格列酮纳米制剂的制备方法，其制备步骤如下：(1)将罗格列酮和聚乳酸-聚乙醇酸用有机溶剂溶解；(2)将卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000用有机溶剂超声分散，然后再加入水继续超声分散，并在65摄氏度加热30分钟，然后冷至室温；(3)将(1)所得溶液滴加到(2)溶液中，滴加完后快速搅拌3分钟，然后在室温继续缓慢搅拌1.5～2小时，得罗格列酮纳米制剂悬浮液；(4)将(3)所述纳米制剂悬浮液离心分离，去离子水洗三次，得固化的罗格列酮纳米制剂。按照质量百分数计算，罗格列酮为5.3～6.25％、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物为59.2～64.9％、卵磷脂以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000为29.2～35.5％。其中步骤(1)中的罗格列酮与聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的比例为1：10～12。其中步骤(1)中的有机溶剂包括乙腈、二甲亚砜、N,N’-二甲基甲酰胺。其中步骤(2)中的卵磷脂与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000比例为1：1.5～2，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物与卵磷脂的比列为6.6～5:1。其中步骤(2)中的有机溶剂包括乙醇。其中步骤(2)中的有机溶剂与步骤(2)中水的比例为1∶10～20。这种罗格列酮纳米制剂用于治疗血管内支架植入后发生的血管内再狭窄。加乙醇的目的是将卵磷脂分散，且不能影响后面的纳米粒形成和药物负载，故乙醇用量不能太大，与水的比列在0.6:15为宜。本领域技术人员清楚，在滴加含有罗格列酮和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物的乙腈溶液在分散得有卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000的水溶液后，快速搅拌的目的是让乙腈溶液与水溶液充分混合，故搅拌速度能使乙腈溶液与水溶液充分混合为宜。缓慢搅拌的目的是在不影响纳米药物自组装的前提下，不让纳米粒聚沉下来。步骤(1)中的乙腈和步骤(2)中水的比例在1：15为宜，有机溶剂与水比例太低，形成的纳米药物粒径太大，比例太高，很难形成纳米药物，纳米药物收率低。实施例一称取3mg罗格列酮，30mg聚乳酸-聚乙醇酸置于1ml乙腈中溶解得溶液1。称取6m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种罗格列酮纳米制剂，其特征在于：该纳米制剂包括罗格列酮、聚乳酸‑聚乙醇酸共聚物、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇2000形成的纳米粒子，纳米制剂结构为微球结构，粒径大小在250～300纳米之间。

【技术特征摘要】
1.一种罗格列酮纳米制剂，其特征在于：该纳米制剂包括罗格列酮、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000形成的纳米粒子，纳米制剂结构为微球结构，粒径大小在250～300纳米之间。2.一种罗格列酮纳米制剂的制备方法，其特征在于：其制备步骤如下：(1)将罗格列酮和聚乳酸-聚乙醇酸用有机溶剂溶解；(2)将卵磷脂和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000用有机溶剂超声分散，然后再加入水继续超声分散，并在65摄氏度加热30分钟，然后冷至室温；(3)将(1)所得溶液滴加到(2)溶液中，滴加完后快速搅拌3分钟，然后在室温继续缓慢搅拌1.5～2小时，得罗格列酮纳米制剂悬浮液；(4)将(3)所述纳米制剂悬浮液离心分离，去离子水洗三次，得固化的罗格列酮纳米制剂。3.根据权利要求1所述的一种罗格列酮纳米制剂，其特征在于：按照质量百分数计算，罗格列酮为5.3～6.25％、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物为59.2～64.9％、卵磷脂以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇200...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡俊，陈康宁，吴虹辰，张志辉，刘涵，汤怡然，
申请(专利权)人：中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：重庆,50